TGF—β亞型在創(chuàng)傷愈合及瘢痕形成中的作用

張旭　張選奮

創(chuàng)傷愈合有兩種形式，完全性修復(fù)（即再生）和瘢痕性愈合。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）是迄今為止與創(chuàng)傷愈合關(guān)系最為密切的生長(zhǎng)因子，TGF-β至少有6個(gè)亞型，各亞型之間有64%～82%的同源性[1]，在成人皮膚組織中，TGF-β1、β2、β3 三種異構(gòu)體均有陽(yáng)性表達(dá)。TGF-β1、β2、β3參與創(chuàng)傷愈合的諸多步驟：炎癥反應(yīng)、促血管新生、成纖維細(xì)胞增殖、膠原合成與分解以及新的ECM重建。以往研究大都聚焦于TGF-β亞型對(duì)創(chuàng)傷愈合的促進(jìn)作用，但TGF-β亞型在創(chuàng)傷愈合和瘢痕形成中的具體作用機(jī)制尚未明晰，且近年有關(guān)TGF-β亞型對(duì)創(chuàng)傷愈合和瘢痕形成有負(fù)性作用的報(bào)道逐漸增多。本文的目的在于系統(tǒng)梳理TGF-β亞型對(duì)創(chuàng)傷愈合和瘢痕形成的正反兩方面作用，找出存在的疑點(diǎn)與矛盾，展望實(shí)現(xiàn)皮膚創(chuàng)傷再生修復(fù)的可能研究途徑。

1 TGF-β1在創(chuàng)傷愈合及瘢痕形成中的作用

正常皮膚創(chuàng)傷形成初期，TGF-β1在創(chuàng)緣皮膚中的含量即明顯增加[2]，并在創(chuàng)傷愈合過(guò)程中持續(xù)高表達(dá)，而在慢性難愈創(chuàng)面中往往觀察到TGF-β1低信號(hào)[3-5]，提示TGF-β1可促進(jìn)創(chuàng)面愈合。然而，Smad缺陷小鼠以及正常小鼠應(yīng)用TGF-β1受體（TβR）拮抗劑后都表現(xiàn)出再上皮化加速，創(chuàng)傷愈合加速[6-8]，提示TGF-β1可能對(duì)創(chuàng)面愈合有負(fù)性作用。在無(wú)瘢痕愈合研究中，發(fā)現(xiàn)前2/3孕期間胎兒皮膚傷口中TGF-β1呈明顯的低表達(dá)[9]，在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕中TGF-β1明顯高表達(dá)，而在正常皮膚中幾乎不表達(dá)[10]，推測(cè)TGF-β1可促進(jìn)瘢痕形成。然而，TGF-β1的抗炎作用[11]、對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）及胎兒成纖維細(xì)胞的抑制作用[12]，又與早期胎兒創(chuàng)傷無(wú)收縮、無(wú)炎癥的無(wú)瘢痕愈合相吻合，提示TGF-β1可能對(duì)瘢痕形成有抑制作用。

總體上，創(chuàng)傷愈合和瘢痕形成中TGF-β1的作用機(jī)制可以概括為以下幾方面： ①TGF-β1刺激成纖維細(xì)胞增殖，并促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化[13]。TGF-β1還可促進(jìn)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞[14]，有利于收縮創(chuàng)面，早期閉合傷口。TGF-β1可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)早期血管重建[15]，有利于肉芽形成。TGF-β1可明顯刺激真皮乳頭細(xì)胞發(fā)生纖維樣改變[16]，促進(jìn)創(chuàng)面愈合和瘢痕形成。但對(duì)KC，TGF-β1卻可使其停留在G0/G1期[17]，抑制其增殖，從而抑制創(chuàng)面上皮化。另外，TGF-β1對(duì)不同年齡皮膚成纖維細(xì)胞的作用不同：抑制胎兒成纖維細(xì)胞，而刺激成人成纖維細(xì)胞增生[12，18]，說(shuō)明個(gè)體發(fā)育不同階段，TGF-β1對(duì)創(chuàng)傷愈合和瘢痕形成的作用不同，然其具體機(jī)制尚不明確；②TGF-β1有趨化作用，使成纖維細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞[19]和炎癥細(xì)胞向傷口聚集，啟動(dòng)并刺激創(chuàng)傷早期炎癥反應(yīng)[20]，促進(jìn)肉芽組織形成。TGF-β1過(guò)表達(dá)可延長(zhǎng)創(chuàng)面炎癥反應(yīng)，抑制創(chuàng)面愈合[21]，進(jìn)而促進(jìn)瘢痕形成；③TGF-β1刺激I、Ⅲ型膠原蛋白、纖維黏連蛋白、彈性蛋白、整合素、腱糖蛋白-C等多種ECM成分合成與沉積[22-23]，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。并且，TGF-β1刺激產(chǎn)生的膠原多為I型膠原，特點(diǎn)為膠原纖維粗，不易降解，增強(qiáng)了創(chuàng)面抗?fàn)繌埩?，促進(jìn)瘢痕形成。另外，膠原的降解和重排受基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及組織抑制劑（TIMPs）調(diào)節(jié)，TGF-β1促進(jìn)TIMPs而抑制MMPs表達(dá)[24]，創(chuàng)傷愈合后期TGF-β1的持續(xù)高表達(dá)破壞了膠原代謝平衡，引起膠原纖維增生過(guò)度、排列紊亂，繼而發(fā)生纖維化[25]；④TGF-β1可誘導(dǎo)與創(chuàng)傷愈合相關(guān)的多種生長(zhǎng)因子如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、TGF-α等，間接促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

對(duì)于Smad缺陷小鼠以及正常小鼠應(yīng)用TβR拮抗劑后表現(xiàn)出的再上皮化加速，創(chuàng)傷愈合加速[6-8]，考慮有以下原因：①TGF-β1對(duì)KC增殖的抑制作用是通過(guò)Smads通路實(shí)現(xiàn)的，且相比其他細(xì)胞及細(xì)胞基質(zhì)，KC對(duì)早期創(chuàng)面上皮化起主導(dǎo)作用；②TGF-β1對(duì)成纖維細(xì)胞及細(xì)胞基質(zhì)等增殖的刺激作用，可通過(guò)非Smad通路實(shí)現(xiàn)，而上述實(shí)驗(yàn)用的抑制劑不能阻斷TGF-β1的所有通路；③當(dāng)TGF-β1通路阻斷時(shí)，其它促進(jìn)創(chuàng)面愈合的因子活性會(huì)代償性增加，部分彌補(bǔ)TGF-β1信號(hào)缺如對(duì)創(chuàng)面愈合的負(fù)性作用（見(jiàn)圖1）。

2 TGF-β2在創(chuàng)傷愈合及瘢痕形成中的作用

TGF-β2對(duì)創(chuàng)傷愈合的作用與TGF-β1基本一致，在難愈性創(chuàng)面及慢性炎癥皮膚中TGF-β2與TGF-β1 均呈現(xiàn)低表達(dá)[26]，應(yīng)用TGF-β2可明顯增大創(chuàng)傷形成的瘢痕面積[27]。TGF-β2與TGF-β1一樣可以刺激成纖維細(xì)胞增生，刺激Ⅰ、Ⅲ型膠原及α-SMA表達(dá)[28]，增強(qiáng)愈合創(chuàng)面的抗張強(qiáng)度[29]，說(shuō)明TGF-β2具有促進(jìn)創(chuàng)面愈合，刺激瘢痕增生，以及抑制炎癥反應(yīng)的作用。

3 TGF-β3在創(chuàng)傷愈合及瘢痕形成中的作用

胎鼠孕早期真皮成纖維細(xì)胞中TGF-β3 mRNA的轉(zhuǎn)錄水平和TGF-β3/TGF-β1比值明顯高于胎鼠晚期，但在這一過(guò)程中TGF-β1 mRNA轉(zhuǎn)錄水平的表達(dá)卻無(wú)明顯變化[30]，提示在創(chuàng)傷愈合中TGF-β3或許比TGF-β1作用更為重要，高TGF-β3或許是比低TGF-β1更重要的瘢痕抑制因子。干預(yù)性實(shí)驗(yàn)也證明，外源性TGF-β3能夠明顯促進(jìn)創(chuàng)面愈合[31]，傷前應(yīng)用TGF-β3可明顯抑制瘢痕的增生[32]。TGF-β3與TGF-β1一樣會(huì)刺激α-SM肌動(dòng)蛋白，促進(jìn)創(chuàng)面收縮[33]，但TGF-β3并不是促進(jìn)創(chuàng)面上皮化，而是通過(guò)促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞遷移而促進(jìn)創(chuàng)面閉合[34]。TGF-β3可抑制成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化、抑制成纖維細(xì)胞纖維化相關(guān)基因的表達(dá)、抑制ECM合成、抑制創(chuàng)傷早期的炎癥反應(yīng)，從而抑制瘢痕形成[35]。

4 展望

TGF-β對(duì)創(chuàng)面愈合及瘢痕形成的作用都有正反兩方面，各亞型之間也不盡相同，對(duì)其具體機(jī)制的研究，還存在很多矛盾與疑點(diǎn)。Smad缺陷小鼠及正常小鼠應(yīng)用TβR拮抗劑后表現(xiàn)出再上皮化加速、創(chuàng)傷愈合加速，TGF-β3/TGF-β1干預(yù)性實(shí)驗(yàn)促進(jìn)創(chuàng)面愈合，傷前應(yīng)用TGF-β3可明顯抑制瘢痕的增生，但仍未實(shí)現(xiàn)皮膚創(chuàng)傷的再生修復(fù)。創(chuàng)傷愈合及瘢痕形成過(guò)程中TGF-β各亞型如何動(dòng)態(tài)表達(dá)、如何協(xié)作分工、亞型比例如何變化，Smads通路和非Smad通路的交叉對(duì)話，TGF-β與其它細(xì)胞因子的相互作用，可能是未來(lái)的研究方向。解決這些問(wèn)題，將有助于精確抑制或激活TGF-β相關(guān)功能，抑制瘢痕形成的同時(shí)促進(jìn)創(chuàng)面愈合，且不影響其他生物功能，進(jìn)而找到實(shí)現(xiàn)皮膚創(chuàng)傷再生修復(fù)的方法。

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[收稿日期]2014-01-05 [修回日期]2014-02-18

編輯/李陽(yáng)利