ATM、熱休克蛋白在大腸癌中的表達(dá)及意義

王少華 李革

【摘 要】目的：研究表明，大腸癌發(fā)生、發(fā)展的不同階段與多種分子有關(guān)。近年來對大腸癌研究的不斷深入，本文對與大腸癌相關(guān)的熱休克蛋白、ATM蛋白的相關(guān)分子領(lǐng)域的研究作出綜述。

【關(guān)鍵詞】大腸癌；熱休克蛋白；ATM蛋白.

【中圖分類號】R57 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1004-7484（2014）02-0823-01

大腸癌（colorectal cancer，CRC）是最常見的消化道惡性腫瘤之一，嚴(yán)重的威脅人們的身體健康。因?yàn)槠浒l(fā)病的機(jī)制尚未完全闡明，另外早期無特殊的臨床表現(xiàn)是其發(fā)病率升高的原因。目前對大腸癌分子領(lǐng)域研究的日新月異，對大腸癌的發(fā)生、發(fā)展的研究不斷深入。本文對近年來與大腸癌相關(guān)的ATM、熱休克蛋白等分子領(lǐng)域的研究做出綜述。

1 ATM基因

1.1 ATM的生物學(xué)特征

ATM基因的發(fā)現(xiàn)與ATM蛋白的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，使人們對ATM基因及其蛋白的認(rèn)識是基于一種被稱為毛細(xì)血管共濟(jì)失調(diào)擴(kuò)張癥（ataxiatelangiectasia，AT）的疾病[1]。AT病是一種單基因常染色體隱性遺傳性疾病，具有進(jìn)行性小腦退化、高輻射敏感性、早衰、免疫缺陷、基因組不穩(wěn)定性和易患癌癥等特征。ATM基因位于人類染色體11q22-23區(qū)域上，全長約150kb，編碼序列約12kb，包含66個外顯子，編碼蛋白包含3056個氨基酸，分子量約為350kDa。該蛋白在從N端到C端分為5個結(jié)構(gòu)區(qū)域：HEAT重復(fù)域、FAT域、KD域、PRD域和FATC域。ATM、DNA-PKcs和ATR同屬于PIKKs家族，在結(jié)構(gòu)上它們的C端具有高度相似的同源序列，包括KD域、FAT域和FATC域，因此這三種激酶在功能上有類似的作用。ATM蛋白在高等真核生物體組織細(xì)胞內(nèi)普遍存在，分布于的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中，在增殖細(xì)胞中主要分布于細(xì)胞核；然而在卵細(xì)胞或一些分化細(xì)胞如小腦神經(jīng)元中則主要位于細(xì)胞質(zhì)ATM功能異常導(dǎo)致腫瘤易感性升高。

1.2 ATM與腫瘤

ATM基因是一種DNA的損傷修復(fù)基因，位于人類染色體11q22-23區(qū)域，此區(qū)域的突變和缺失出現(xiàn)在很多腫瘤中，比如一些淋巴瘤、白血病及乳腺癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌等上皮性腫瘤。其中以染色體位點(diǎn)11q22-23區(qū)域雜合性缺失較常見。AT病人由于ATM功能的喪失導(dǎo)致腫瘤易感性升高。有文獻(xiàn)顯示：A患者（即純合子）的患癌率較正常人群高約100倍。而多數(shù)研究是針對ATM缺失的雜合子的，大約有1%的人是ATM缺失的雜合子。有研究顯示：AT患者的女性親屬（ATM缺失的雜合子）患乳腺癌的風(fēng)險增高。后來研究證實(shí)AT攜帶者患的乳腺癌風(fēng)險較正常人增加3-7倍。除了乳腺癌，AT攜帶者的人群患宮頸癌、卵巢癌等其他癌癥的風(fēng)險也增高。ATM功能異常在散發(fā)性腫瘤發(fā)生與演進(jìn)中也起到重要的作用。對多種散發(fā)性腫瘤如淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌等進(jìn)行了總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)都存在11q22-23區(qū)域雜合性的缺失，缺失比率根據(jù)不同的腫瘤為17-50%不等，提示ATM可能會起到抑癌基因的作用。ATM主要是通過調(diào)控DDR通路而發(fā)揮抑癌的作用。在膀胱癌、乳腺癌、大腸癌和肺癌等多種腫瘤的癌前病變階段存在有較高水平的DDR，包括ATM、H2AX、Chk2、p53等DSBs的反應(yīng)分子磷酸化激活，且ATM-Chk2-p53信號活化先于p53的突變。這表明，細(xì)胞處于癌前病變階段或者之前就已經(jīng)開始啟動DDR，延遲或防御癌變。當(dāng)DDR的某些信號分子發(fā)生突變或調(diào)控異常時，DNA的損傷應(yīng)答異常、細(xì)胞周期調(diào)控異常、DNA修復(fù)功能不全等導(dǎo)致較多DSBs積累，進(jìn)而使細(xì)胞染色體不穩(wěn)定性增加，積聚的突變有可能形成或激活癌基因，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生?？傊珹TM功能異常引起腫瘤易感性增加可能是由于DNA修復(fù)和細(xì)胞周期檢查點(diǎn)這兩個過程均缺陷的聯(lián)合作用所致。

2 熱休克蛋白

2.1熱休克蛋白及其分類

熱休克蛋白（Heat Shock Protein，HSP）是生物受到應(yīng)激，如環(huán)境中物理、化學(xué)、精神等誘導(dǎo)所發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)而合成的蛋白質(zhì)。目前熱休克蛋白尚無明確的分類標(biāo)準(zhǔn)。大多數(shù)分類方法都是根據(jù)同源性及相對分子質(zhì)量的大小進(jìn)行劃分，可分為HSPll0、HSP90、HSP70、HSP60、HSP27等小分子HSP及泛素等幾個家族。

2.2熱休克蛋白的生物學(xué)特性

HSP主要參與一些重要細(xì)胞的折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)和裝配的生理活動。HSP是一類高度保守的蛋白質(zhì)。主要表現(xiàn)為不同的生物中無論進(jìn)化程度如何，其分子結(jié)構(gòu)都有很高的同源性。不同的HSP分子序列大部分相似或相同。生物體或組織受到應(yīng)激刺激后，需要度過一個絕對的恢復(fù)期，細(xì)胞在此期間先合成HSP，然后才能獲得耐受應(yīng)激刺激，如果超出一定期限，HSP就會失去保護(hù)作用[2]。它作為一種非特異性的細(xì)胞保護(hù)蛋白，可以增強(qiáng)應(yīng)激耐受性、提高細(xì)胞存活率，并且與許多疾病的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系。

2.3熱休克蛋白與大腸癌

近年來的研究發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白與大腸癌的發(fā)生、發(fā)展以及對大腸癌的化療耐藥等方面都有密切的關(guān)系。趙亮[3]等研究發(fā)現(xiàn)伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的大腸癌組織比未發(fā)生大腸癌組織HSP27的表達(dá)增強(qiáng)。裴海平[4]等究發(fā)現(xiàn)HSP27在結(jié)腸癌中d的表達(dá)比在炎癥組織中的顯著增高，伴發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌組織中較未發(fā)生轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌組織中HSP27的表達(dá)增強(qiáng)。李永武[5]等發(fā)現(xiàn)HSP27、HSP60、HSP70在直腸癌中表達(dá)高，在癌旁、炎癥和正常組織中的表達(dá)低。因此說明HSP27、HSP60、HSP70可能與結(jié)腸癌癌變過程，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系。有關(guān)HSP27與腫瘤的研究取得了一定的進(jìn)展，已證實(shí)其在多種腫瘤中的過表達(dá)，但具體機(jī)制還不是十分的清楚，需要進(jìn)一步研究，這對闡明腫瘤的發(fā)生機(jī)制有重大的意義。

3 結(jié)語

大腸癌的發(fā)生、發(fā)展是多因素和多階段的逐步演化過程。ATM蛋白表達(dá)或活性改變涉及了腫瘤的發(fā)生，并影響腫瘤的治療及預(yù)后，說明ATM也許能會成為今后腫瘤治療過程中新的作用靶點(diǎn)。熱休克蛋白在多種腫瘤的過表達(dá)已經(jīng)被證實(shí)，但具體機(jī)制還不十分清楚，需要進(jìn)一步研究。在今后的分子領(lǐng)域技術(shù)的不斷改進(jìn)、知識的不斷積累，相信會對腫瘤的發(fā)病機(jī)制有更為全面和深入的了解，也對為腫瘤的臨床治療提供新的思路。

參考文獻(xiàn)：

[1] 李革，李春香，羅強(qiáng)等.ATM蛋白在不同放射敏感性大腸癌細(xì)胞株中的表達(dá)[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志.2010.20（23）.3559-3561.

[2] 趙亮，李祖國，丁彥青.熱休克蛋白27在大腸癌中的表達(dá)及其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008，28（1）：41-44.