乙肝病毒新研究進(jìn)展

王萍

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1004-7484（2014）02-0521-01

乙型病毒性肝炎是一種在世界范圍廣泛流行、嚴(yán)重危害人類健康的傳染病[1]。全世界有 3.5 億慢性攜帶者，最高可達(dá) 25%的人將死于乙肝或其相關(guān)并發(fā)癥，大概每年約有一百萬(wàn)人死于 HBv 感染，是全球范圍內(nèi)第 9 位死因[2]。我國(guó)人口中，至少有一半以上的人感染過(guò)乙肝病毒。大約20%感染者成為慢性攜帶者或乙型肝炎病人，其中部分患者出現(xiàn)重癥肝炎、肝硬變或肝癌。近年來(lái)隨著HBV全基因組序列的積累，逐步發(fā)現(xiàn)A-H八種基因型，新基因型的發(fā)現(xiàn)以及分子流行病學(xué)研究的深入，對(duì)HBV分型研究的意義越來(lái)越為國(guó)內(nèi)外研究者和臨床醫(yī)生所重視，基因型的研究已經(jīng)成為熱點(diǎn)。本文簡(jiǎn)單綜述乙型病毒性肝炎的基因、分布以及乙肝的綜合治療方面的新研究進(jìn)展。

1 基因型和基因亞型的提出

1988年日本學(xué)者Okamoto研究員[1]首先提出了乙型肝炎病毒基因分型法和以及根據(jù)不同基因型之間差異≥8%，同基因型之間的同源性>92%為界限等，將18株HBV-DNA序列分為A、B、C、D 4種基因型，從而提出了基因型概念。隨后有學(xué)者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了新的基因型，經(jīng)過(guò)不斷研究近年來(lái)根據(jù)HBV全基因核甘酸序列異源性8 %，或S基因區(qū)核甘酸序列異源性≥4. 2%為標(biāo)準(zhǔn)，H BV基因型可分為共8種即A-H[2， 3]最近又有研究提出同一基因型的不同分離株由于毒力和臨床表現(xiàn)的區(qū)別，有必要再分為基因亞型?；蛐虯可分為Aa，Ae，Ac三種亞型[1]，基因型A c是基因型A與HBV/E的逆轉(zhuǎn)錄聚合酶區(qū)特異序列發(fā)生整合而成?；蛐虰可分為Ba （a代表亞洲）、Bj（ j代表日本）兩型[2]，Ba是B型在核心區(qū)核心基因與c基因型發(fā)生整合，而B(niǎo)j則未發(fā)生整合。基因型C可分為C1-C4四型[2]。基因型F可分為F 1、F 2兩型[2]。其他基因型尚未分出其他亞型。

2 基因型的地理和種族分布[2]

HBV各基因型具有一定的地理分布區(qū)域，各區(qū)域之間的基因型有著明顯的差異性和地方性。A基因型主要分布在西歐和北美；A基因型的亞型中的Aa和Ae，Aa主要分布于非洲，Ae主要分布于歐洲和美國(guó)。B型和C型主要分布在亞洲東部。HBV基因型C的4個(gè)亞型中：Cl僅發(fā)現(xiàn)于亞洲東南部；C2分布于遠(yuǎn)東地區(qū)；C3分布于太平洋地區(qū)的玻里尼西亞；C4發(fā)現(xiàn)于澳大利亞的土著居民。D型最多分布于歐洲南部和中東，是地中海地區(qū)和歐洲的優(yōu)勢(shì)基因型，也出現(xiàn)在亞洲。E型僅分布于非洲西部，F(xiàn)型發(fā)現(xiàn)于中南美洲，是美國(guó)土著人的優(yōu)勢(shì)基因型。G型分布在法國(guó)、美國(guó)和墨西哥。H型少量分布在美國(guó)中部。而我國(guó)以B和C兩種基因型為主，也有少量的A和D基因型和B/C基因型混合感染，其中北方于華東地區(qū)以C型為多，南方以B型占優(yōu)勢(shì)，各省及自治區(qū)之間并不完全相同。

3 乙肝的治療

3.1 干擾素

干擾素是目前公認(rèn)的抗乙肝病毒的主要藥物，已大量用于治療慢性乙肝和丙肝，確實(shí)取得了一定的療效。干擾素是由有核細(xì)胞等合成及分泌，是在異種核酸誘導(dǎo)下產(chǎn)生的一種非抗體的低分子糖蛋白，屬細(xì)胞因子。在病毒感染的早期，當(dāng)抗體尚未生成前，機(jī)體受到病毒或雙股RNA 的刺激，引起免疫應(yīng)答而產(chǎn)生干擾素。其抗病毒的機(jī)理為與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，激活抗病毒蛋白（2'5'AS、蛋白激酶、磷酸二酯酶等）的產(chǎn)生，阻礙病毒 mRNA 的合成，從而減少病毒蛋白的合成[1]。表示用干擾素治療后可以改善慢性乙型肝炎的預(yù)后，降低肝硬化和肝癌的發(fā)生率。

3.2 拉米夫定

作為第一個(gè)獲批準(zhǔn)為口服抗 HBV 藥物，其間也推動(dòng)了慢性乙型肝炎治療的進(jìn)程，從1998 年底開(kāi)始美國(guó) FDA 批準(zhǔn)臨床應(yīng)用，大量實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)結(jié)果顯示，用拉米夫定治療后 HBV-DNA 水平迅速下降，ALT 復(fù)常，HBeAg 血清轉(zhuǎn)換，肝組織炎癥和纖維化有不同程度的改善。我國(guó) 研究人員發(fā)現(xiàn)，明拉米夫定對(duì) HBV 復(fù)制有明顯抑制作用[3]。

3.3 胸腺肽

胸腺肽 al 為一種人工合成的含 28 個(gè)氨基酸的多肽，純度高，具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，可增加 T 細(xì)胞前體和 IL-2 高親和力受體的數(shù)量，促進(jìn) IL-2 生成，利于機(jī)體清除 HBV，減輕腫瘤壞死因子的細(xì)胞毒作用。

3.4 聯(lián)合治療

乙型病毒性肝炎藥物的持續(xù)應(yīng)答率低和有的藥物耐藥的發(fā)生，聯(lián)合治療是研究治療慢性乙型肝炎的一個(gè)重要方向，其目標(biāo)是提高持續(xù)應(yīng)答和減少耐藥發(fā)生率。專家組認(rèn)為[3]聯(lián)合抗病毒治療是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一，其目標(biāo)：提高持續(xù)應(yīng)答率和預(yù)防或減少耐藥突變。當(dāng)前研究最多的聯(lián)合用藥方案是拉米夫定聯(lián)合干擾素，拉米夫定聯(lián)合其他核昔類似物。干擾素與拉米夫定是兩類不同的抗 HBV 治療的重要藥物類型，實(shí)驗(yàn)室研究表明，拉米夫定與干擾素 a 對(duì)細(xì)胞系中 HBV 的復(fù)制過(guò)程有顯著的協(xié)同抑制作用[2]。體外研究證實(shí)拉米夫定與泛昔洛韋聯(lián)合治療可以取得協(xié)同抗病毒治療效果?，F(xiàn)主張應(yīng)用 1 個(gè)抗病毒的藥如拉米夫定、干擾素、Ara-Amp 等加免疫調(diào)節(jié)劑如乙肝疫苗、胸腺肽、左旋咪唑涂布劑、卡介苗、豬苓多糖等。確切的療效，尚須由臨床實(shí)踐證實(shí)[3]。

4 討論

總之，HBV的不同基因型由于其基因結(jié)構(gòu)的差異可造成其致病性的差異，從而影響病情進(jìn)展、基因表達(dá)方式及藥物的療效方面。隨著HBV基因型研究的不斷深入，基因型的判別將在乙型肝炎患者的臨床類型、預(yù)后判斷及治療方法的選擇等方面發(fā)揮重要作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳科偉，熊自忠.乙肝病毒基因型研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)藥，2010，14（4）：385.

[2]郭 楓，段文杰.乙肝抗病毒治療研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)信息，2010，23（3）：710.

[3]翁水旺，沈詩(shī)景.治療乙肝新藥物的研究進(jìn)展與評(píng)價(jià)[J].海峽藥學(xué)，2010，22（12）：101.