疫苗接種急性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)分析

戚繼存 李婷婷

獸醫(yī)防疫中，由于疫苗的生物學(xué)特性和動(dòng)物個(gè)體的差異，有少數(shù)接種的家畜會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)，絕大多數(shù)為一般反應(yīng)，可自愈或僅需一般處理。但也有部分個(gè)體可能出現(xiàn)異常反應(yīng)，即合格的疫苗在規(guī)范接種過程中或接種后造成受種者機(jī)體組織器官、功能損害等。要避免危險(xiǎn)發(fā)生，在保證疫苗質(zhì)量、接種程序合理的同時(shí)，尤為關(guān)鍵的是接種疫苗前獸醫(yī)工作人員務(wù)必了解疫苗接種急性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)及禁忌。

1疼痛

疼痛有時(shí)可能是由于注射太接近神經(jīng)所造成，但更多時(shí)候是由于滲透壓不均或酸堿度超出6.0～7.0的范圍所導(dǎo)致。殘留的福爾馬林（用作滅活劑）有很強(qiáng)的刺激性，但通常都是在生產(chǎn)的后期階段已被中和處理掉。另外，從冰箱中直接拿出使用的冷疫苗也可能對(duì)小動(dòng)物產(chǎn)生疼痛反應(yīng)。

2速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)

過敏反應(yīng)常出現(xiàn)在幾分鐘或3h之內(nèi)，I型過敏反應(yīng)是由于疫苗受主對(duì)由特定溝通疫苗抗原或其成分，例如細(xì)胞培養(yǎng)基中殘留的血清蛋白所致敏的疫苗而激發(fā)。使用按純化程序生產(chǎn)的疫苗或亞單位疫苗可以減少過敏反應(yīng)。因動(dòng)物不同，休克反應(yīng)表現(xiàn)各異，除表現(xiàn)為呼吸急促、呼吸困難、呼吸音混雜和腹瀉外，還表現(xiàn)為循環(huán)衰竭，需要馬上注射腎上腺素。任何曾表現(xiàn)出上述過敏癥狀的動(dòng)物，都需要進(jìn)行仔細(xì)地安全考慮后再進(jìn)行疫苗免疫。做反應(yīng)試驗(yàn)先給動(dòng)物進(jìn)行小劑量的皮內(nèi)注射，然后對(duì)其進(jìn)行幾個(gè)小時(shí)的認(rèn)真觀察。如沒有不良反應(yīng)，則可繼續(xù)將剩余劑量的疫苗皮下途徑注射，這也有助于緩慢吸收。

3內(nèi)毒素性休克

制備和操作不當(dāng)，革蘭氏陰性細(xì)菌苗可能會(huì)含有大量的內(nèi)毒素。疫苗接種動(dòng)物產(chǎn)生的癥狀類似于過敏性休克。甚至疫苗內(nèi)普通量的內(nèi)毒素也可導(dǎo)致懷孕動(dòng)物流產(chǎn)。

4局部反應(yīng)

在進(jìn)行皮下注射疫苗的部位常會(huì)出現(xiàn)腫脹。對(duì)一些小動(dòng)物，接種稍大劑量的疫苗就容易出現(xiàn)這種情況。很明顯是因?yàn)檠仔约?xì)胞和組織間液進(jìn)入了這個(gè)部位。在48 h內(nèi)腫脹會(huì)達(dá)到高峰，之后逐漸消退?？赡墚a(chǎn)生顆粒狀組織，并導(dǎo)致硬的結(jié)結(jié)或腫塊。使用佐劑，如鋁鹽的疫苗常出現(xiàn)這樣的情況。這些反應(yīng)通常是無菌的，不太痛，并在一到幾星期內(nèi)可以恢復(fù)。然而，對(duì)一些菌苗，常會(huì)出現(xiàn)局部嚴(yán)重的肉芽腫和膿瘡。疫苗內(nèi)的穩(wěn)定劑和乳化劑也可以引起相似的局部反應(yīng)。油包水乳劑、不適當(dāng)或污染的稀釋液及含多種抗原的菌苗，可能在注射苗的部位刺激導(dǎo)致嚴(yán)重的肉芽腫和膿腫形成，這需要進(jìn)行外科手術(shù)摘除肉芽腫和膿腫。油佐劑可以通過繃帶條除去，油佐劑在食用動(dòng)物體內(nèi)存在，使其油制品不適合使用。

皮下接種大劑量或狂犬病滅活疫苗可以引起脫毛癥。獅子狗是最易感的品種，主要損傷是由狂犬病抗原—抗體復(fù)合物引起的皮膚脈管炎。給貓接種疫苗，特別是接種狂犬病疫苗或毛貓白血病疫苗，在注射部位引起纖維肉瘤。在這些疫苗中加入鋁鹽佐劑所產(chǎn)生的癥狀一致。

細(xì)菌和真菌污染可以導(dǎo)致局部膿腫。在產(chǎn)品質(zhì)量控制檢驗(yàn)過程中不一定能發(fā)現(xiàn)此種類型的污染。污染可能通過反復(fù)插入多劑量疫苗的針頭進(jìn)入瓶中，或通過污染針頭進(jìn)入疫苗注射點(diǎn)而感染。

5遲發(fā)性全身性反應(yīng)

5.1非特異性反應(yīng)

注射疫苗24～72 h之內(nèi)可能短暫發(fā)生顯著的發(fā)燒、不適、食欲不振、產(chǎn)量下降，或者狗和貓還常出現(xiàn)腹瀉和嘔吐。影響因素主要包括疫苗微生物繁殖、內(nèi)毒素、佐劑毒性或免疫系統(tǒng)反應(yīng)。

5.2抗體介導(dǎo)反應(yīng)

當(dāng)抗原復(fù)制發(fā)生，抗原量隨之增多?？乖涂贵w過度結(jié)合，導(dǎo)致大分子化合物形成。這些大分子可以在毛細(xì)血管壁上聚集下來，比如在腎小球聚集，可能引起腎小球性腎炎；在關(guān)節(jié)部位聚集，可能引起多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。據(jù)推測(cè)，偶然發(fā)生這些問題常是由于過度頻繁地進(jìn)行加強(qiáng)疫苗所致，但目前還沒有找到有關(guān)的田間證據(jù)。不過，接種犬腺病毒I型活疫苗后，狗因?yàn)槊庖邚?fù)合物引起“藍(lán)眼”角膜混濁是一個(gè)例外。

接種改進(jìn)的犬瘟熱活疫苗后引起瞬間的血小板減少癥，被認(rèn)為是II型變態(tài)反應(yīng)所致，在此過程中抗原在抗體的調(diào)理下結(jié)合血小板，致使容易被噬菌細(xì)胞清除。

5.3殘留毒性

盡管滅活不當(dāng)，使滅活疫苗存在殘留毒性成為世人關(guān)注的問題，正如最近德國和意大利口蹄疫暴發(fā)，報(bào)刊宣傳的那樣，但致弱不夠充分的活疫苗更容易存在殘留毒性。對(duì)于活疫苗來講，無論是經(jīng)過傳統(tǒng)方式進(jìn)行致弱的疫苗，還是DNA重組疫苗，最重要的風(fēng)險(xiǎn)就是殘留毒性問題。疫苗安全與否主要是看成品本身和使用的方法，而不是看所采用的技術(shù)。一些產(chǎn)品能導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病。已證明犬瘟熱疫苗對(duì)一些狗具有殘留毒性，使免疫接種的狗發(fā)生接種疫苗后腦炎和毒力返強(qiáng)。過去，改造后的活狂犬病病毒苗可引起狗和貓臨床發(fā)病。因?yàn)榇嬖谥旅磻?yīng)和公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)問題，才推薦給狗及貓使用滅活的狂犬病病毒疫苗。一些病毒，如FELVP15E，具有免疫抑制性，接種后對(duì)貓的免疫體系產(chǎn)生抑制作用。已研制出缺失這種免疫抑制蛋白的亞單位疫苗。鼻腔接種MLV貓皰疹病毒疫苗和嵌杯病毒疫苗4～9 d后能引起輕度短暫性打噴嚏、流鼻涕和流淚反應(yīng)。然而，這些苗的確誘導(dǎo)貓快速產(chǎn)生抵抗野毒株感染的免疫力。牛皰疹病毒I型活疫苗株能產(chǎn)生潛伏感染；動(dòng)物接種無毒的活細(xì)菌苗后，應(yīng)激刺激能使其發(fā)生臨床癥狀。有報(bào)道，由于接種了溶血性巴氏桿菌無毒活疫苗，育肥牛發(fā)生全身性巴氏桿菌感染。

活疫苗病毒能在宿主體內(nèi)繁殖并通過接種動(dòng)物擴(kuò)散，它們可能對(duì)某些接觸動(dòng)物具有殘留毒力，這些動(dòng)物因?yàn)閼?yīng)激、年齡或并發(fā)感染等原因而發(fā)生有害的免疫應(yīng)答反應(yīng)。由于母狗接種了MLV疫苗，致弱的CDV疫苗能引起小于3周齡小狗發(fā)生腦炎。

由于新生仔畜的免疫系統(tǒng)到出生后2～3周才會(huì)發(fā)育成熟，活疫苗不宜用于新生仔畜，而是應(yīng)到4周齡以后才能接種，心肌炎可能是由于年齡過小接種細(xì)小病毒活疫苗引起的。致命的、全身的牛皰疹病毒I型感染新生犢牛與接種活疫苗有關(guān)。

一般規(guī)則，對(duì)懷孕動(dòng)物不宜接種活疫苗，因?yàn)橛行┮呙纾缂?xì)小病毒活苗，對(duì)胎兒有致畸作用。并能引發(fā)心肌炎。BHV-1、ELV-1和牛病毒性腹瀉活疫苗也可導(dǎo)致胎兒的感染，發(fā)生流產(chǎn)、死產(chǎn)，或者新生仔畜持續(xù)性帶毒。

應(yīng)考慮到疫苗致弱只對(duì)特定靶動(dòng)物而言，犬瘟熱活疫苗對(duì)除家犬以外的其他物種都會(huì)有殘留毒力，接種會(huì)引起幼齡的蜜熊、小熊貓和黒足白貂發(fā)病?，F(xiàn)在認(rèn)為用雞胚適應(yīng)毒株制備的疫苗對(duì)寵物貂較為安全。

疫苗是致弱的，是針對(duì)特定的接種途徑而言。這是很重要的，當(dāng)考慮貓嵌杯病毒和皰疹病毒活苗的使用時(shí)，如果不用非腸道途徑接種，就會(huì)導(dǎo)致臨床癥狀發(fā)生。當(dāng)從注射器口排氣泡時(shí)，疫苗被霧化或者在注射時(shí)溢到毛發(fā)上，疫苗毒通過呼吸道和口腔與黏膜接觸，常常會(huì)導(dǎo)致臨床癥狀的發(fā)生。疫病被免疫增強(qiáng)是一大潛在危險(xiǎn)，在巨噬細(xì)胞內(nèi)病毒的繁殖能被抗體增強(qiáng)，這種情況已在很多FIP和FLV試驗(yàn)性疫苗中發(fā)現(xiàn)。通過采用鼻內(nèi)接種疫苗，可以避免FIP病例的發(fā)生。

6毒力返強(qiáng)

盡管毒力返強(qiáng)經(jīng)常被當(dāng)作使用活疫苗的反面例子，但田間疫苗株毒力返強(qiáng)還是難以證明。研制的活苗，必須證明制苗株在回歸本動(dòng)物，連續(xù)傳代時(shí)沒有發(fā)生毒力返強(qiáng)。已經(jīng)報(bào)道犬瘟熱疫苗接種狐貍和貂傳代發(fā)生毒力返強(qiáng)現(xiàn)象。

采用基因工程技術(shù)研制活疫苗是一條獲取穩(wěn)定的，多基因缺失突變株的較新的合理途徑，偽狂犬基因缺失苗就是一個(gè)例子。然而，在共同感染中，由于TK-、gx- 缺失株和 gl -、TK + 缺失株會(huì)發(fā)生重組。病毒彼此互補(bǔ)缺失的基因，產(chǎn)生一株具有獨(dú)立的TK+、gl+的病毒，從而引起毒力的返強(qiáng)，這已引起許多關(guān)注。歐洲只使用單基因缺失疫苗的做法是合理的，并計(jì)劃開始研制不傳播的偽狂犬疫苗株。

使用用痘病毒或腺病毒作為復(fù)制載體的重組苗，存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，由于這些載體自身已發(fā)生改變。這些危險(xiǎn)包括：宿主嗜性的改變，在載體毒力，與其他疫苗或野毒株交換遺傳信息，環(huán)境中的失控?cái)U(kuò)散和遺傳不穩(wěn)定性。歐洲大規(guī)模使用重組痘病毒狂犬病疫苗控制野生動(dòng)物狂犬病取得了很大的成功，沒有安全性問題。

7污染

個(gè)別疫苗產(chǎn)品能被其他病原污染，如病毒、支原體或細(xì)菌，造成污染源廣泛分布，如犬細(xì)小病毒和牛病毒性腹瀉（BVD）病毒。的確，生產(chǎn)疫苗用的組織培養(yǎng)細(xì)胞系常常被不致細(xì)胞病變的BVD污染，這種現(xiàn)象很普遍，其原因通常是因?yàn)槭褂昧烁腥镜奶ヅＱ濉，F(xiàn)在，在疫苗生產(chǎn)中應(yīng)用的所有血清都被仔細(xì)地檢查。補(bǔ)加營養(yǎng)液是支原體污染的主要途徑。污染生產(chǎn)疫苗用的PK15細(xì)胞系的病原已被查明是圓環(huán)病毒所致，這種病毒在英國豬群中傳播。盡管監(jiān)督管理部門對(duì)商業(yè)產(chǎn)品進(jìn)行定期的隨機(jī)抽檢，但在美國的幾個(gè)州最近發(fā)生了因接種被藍(lán)舌病污染的犬用活疫苗而導(dǎo)致懷孕母犬流產(chǎn)和死亡的事件。

值得注意的還有，采用轉(zhuǎn)化的細(xì)胞或哺乳動(dòng)物腫瘤細(xì)胞制作的疫苗，可能含有內(nèi)源性的病毒污染，從致癌病毒或致癌基因序列整合的基因序列和質(zhì)粒啟動(dòng)子都有可能整合進(jìn)入宿主細(xì)胞DAN和形成腫瘤。注射FeLV疫苗后，在貓的接種部位產(chǎn)生腫瘤可能與這一現(xiàn)象有關(guān)?！觯ň庉嫞汉畏迹?/p>