大黃素用于牙周病防治的研究進展

詹葆平　管靜　余熊然　李升

摘 要：大黃素對牙周病的防治取決其多方面的作用，主要包括抗氧化作用、免疫抑制作用、對骨組織代謝的調(diào)節(jié)作用等，該文分別從這些方面闡述大黃素用于牙周病防治的作用機理及其研究進展。結果表明大黃素在延緩牙槽骨、牙周組織破壞的同時對恢復牙周健康有一定效果。

關鍵詞：大黃素 牙周炎 預防 治療 中醫(yī)藥

中圖分類號：R276.8 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2014）09（c）-0212-02

大黃素（emodin，EMO）為蒽衍生物中分布最廣泛的單蒽核類1，8-二羥基蒽醌衍生物，是中藥大黃的主要有效成分，具有抗菌、抗炎、保護肝腎、利膽、促進胃腸蠕動、擴張血管及利尿等多種作用。牙周病是以菌斑微生物為始動因子的多因素慢性疾病，而大量研究結果表明，大黃素對多種致病菌具有抑制作用，使大黃素用于牙周病的治療成為可能。該文對大黃素用于牙周病治療的研究進展作一綜述。

1 大黃素的抗氧化作用

牙周炎活動期，吞噬細胞產(chǎn)生作用時，產(chǎn)生呼吸爆發(fā)現(xiàn)象，氧自由基不僅直接攻擊牙周組織細胞中脂肪酸、蛋白質(zhì)、核酸等，導致牙周組織結構破壞，它還作為間接細胞信使，介導牙周炎癥性反應，加重了牙周組織的損傷作用[1]。牙周炎的發(fā)生在一定程度上是自由基產(chǎn)生與清除動態(tài)平衡失調(diào)而致的損傷。有實驗證實牙周炎癥時，超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化酶（GSH-Px）活性會下降，而丙二醛（MDA）含量會升高，MDA的量可反映機體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的程度，間接反映出細胞損傷的程度；SOD能清除O2，保護細胞免受損傷。在牙周炎活動期，局部組織產(chǎn)生大量自由基，由于強氧化作用損傷SOD活性或由于生成增多，使SOD消耗增加，因而SOD活性下降。GSH-Px的主要功能是清除各種生物大分子的過氧化物[2]。

郭陽等[3]通過探討大黃素對實驗性牙周炎大鼠牙周組織的抗氧化作用得出：大黃素能顯著提高SOD活力，降低血清中MDA含量，并增加GSH-Px活力，從而起到清除自由基的作用。也有些研究人員認為大黃素的結構特點是屬醌類物質(zhì)且為有效的電子受體，有可能在細胞內(nèi)與分子氧相互作用并產(chǎn)生超氧負離子從而具有抗氧化作用[4]。目前，大黃素到底以何種方式發(fā)揮其抗氧化作用，尚不明確，但大黃素有一定的抗氧化能力已得到證實。另外，在對大黃中大黃酸、蘆薈大黃素、大黃素、大黃素甲醚和大黃酚這五種成分超氧陰離子自由基清除作用進行的ESR檢測實驗中發(fā)現(xiàn)，這五種成分均具有清除氧自由基的能力：大黃酸>大黃酚>大黃素>大黃素甲醚>蘆薈大黃索，其中大黃素具有較好的清除自由基能力，并且它對超氧陰離子自由基的清除率與濃度呈量效關系[5]。所以，可以確定的是大黃素的抗氧化作用，對恢復牙周組織健康有一定效果。

2 大黃素的免疫抑制作用

牙周炎致病厭氧菌的抗原作用于牙周組織中的單核巨噬細胞，可分泌出多種細胞因子，包括多種白介素、腫瘤壞死因子（TNF-α）和肝細胞生長因子（HGF）[6]。

2.1 對白介素的免疫作用

IL-1是人體內(nèi)非常活躍的促炎細胞因子，可刺激內(nèi)皮細胞和白細胞釋放一系列炎性介質(zhì)，由此引發(fā)局部組織或全身的炎癥反應。在牙周軟組織中發(fā)生炎癥時，IL-1β通過人牙周成纖維細胞直接參與局部的免疫反應，增加對脂多糖（LPS）的敏感[7]。而IL-1β產(chǎn)生于牙周炎癥和組織破壞的過程中，隨著牙周病病原體的出現(xiàn)，進而加重了牙周病的致病負擔。有研究顯示，大黃素可能通過降低TNF-α和IL-1β等炎性因子的產(chǎn)生，從而阻斷了炎癥介質(zhì)的級聯(lián)反應，抑制了炎癥反應，從而減輕了胰腺損傷[8]。

IL-6、IL-10是近年來發(fā)現(xiàn)的一種有廣泛免疫效應的細胞因子。IL-10主要由II型輔助細胞（Th2）分泌，也可由單核-巨噬細胞、肥大細胞、肝細胞及多種腫瘤細胞所分泌，它具有抑制Th1細胞合成細胞因子作用。且當血清中IL-10水平升高的同時，可伴有IL-2，IL-4的降低。當細胞免疫能力減弱，出現(xiàn)炎癥反應時，內(nèi)源性或外源性給予IL-10具有抗感染和免疫抑制作用[9]。周黎明等通過研究大黃素減輕急性壞死型胰腺炎大鼠全身炎癥反應時的多器官損傷的機制，表明大黃素具有負性調(diào)節(jié)細胞因子IL-10表達的作用[10]。IL-6通過加重炎癥反應、減弱牙周組織的修復能力和破壞牙槽骨，參與牙周炎炎癥局部的產(chǎn)生已得到證實。孫慶順等[11]觀察中藥大黃素對牙周炎大鼠牙齦組織IL-6的影響發(fā)現(xiàn)：大黃素可通過下調(diào)炎癥局部的IL-6濃度而改善牙周狀況。杜建東等[12]通過研究牙周炎大鼠牙周組織中骨鈣素（BGP）、白介素6（IL-6）水平的變化，實驗數(shù)據(jù)為：大黃素治療組大鼠牙周組織中BGP的含量在實驗的各階段均高于對照組（P<0.05），并且IL-6的含量在大黃素治療第3周后開始低于對照組（P<0.05）。該結果表明大黃素具有抗菌消炎、免疫調(diào)節(jié)和促進骨形成等作用。綜上，大黃素對白介素的免疫調(diào)節(jié)促進了牙周組織形成，也抑制了炎性反應，對牙周病的治療具有重要意義。

另外，有學者為了進一步研究大黃素對淋巴細胞活化的作用，通過檢測大黃素對體外培養(yǎng)的人淋巴細胞IL-2和IL-4分泌情況的影響，觀察大黃素是否能夠?qū)h1 /Th2平衡產(chǎn)生影響，并以此發(fā)揮其免疫抑制作用。結果表明，在3×10-6～3×10- 5mol/L的濃度范圍內(nèi)，隨著大黃素濃度的增加，培養(yǎng)液上清中IL-2的濃度相應減低，同時伴有IL-4的濃度的升高，表現(xiàn)出Th1型細胞因子分泌減弱，而Th2型細胞因子相對增加的趨勢，Th1/Th2平衡向Th2方向偏移。而且這種趨勢與細胞培養(yǎng)上清液中大黃素的濃度成量效依賴關系。提示在體外實驗中大黃素可能通過減少IL-2的分泌，增加IL-4的分泌，影響了Th1和Th2型細胞因子間的平衡，表現(xiàn)出一定的免疫抑制作用[13]。

2.2 對腫瘤壞死因子的作用

TNF-α是一種單核因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生的一種低分子量的蛋白質(zhì)，出現(xiàn)在炎癥活動的早期，在機體的細胞功能調(diào)節(jié)、免疫等過程中起著重要作用。曹麗芳等[14]通過探討慢性牙周炎患者齦溝液TNF-α水平變化及其牙周指標相關性。用酶聯(lián)免疫測定患有慢性牙周炎的20個牙位和牙周健康的20個牙位的齦溝液中TNF-α水平，并記錄相關臨床指標。結果顯示慢性牙周炎患牙齦溝液中TNF-α水平明顯高于健康對照組，并且齦溝液中TNF-α水平與牙周袋探診深度（PD）、附著喪失（AL）水平均呈正相關關系。從而得出齦溝液中TNF-α水平與牙周組織的破壞和牙周病的嚴重程度有關。但是TNF-α在牙周病發(fā)生發(fā)展中的作用機制目前還不十分清楚，還有待進一步研究。陳亮等探討大黃素（emodin）對膿毒癥大鼠腫TNF-α、白細胞介素-1β（IL-1β）和核因子-κB（NF-κB）的影響，及其對急性肺損傷（ALI）的保護作用。得出結論：大黃素可抑制膿毒癥大鼠NF-κB的活化及TNF-α、IL-1β的表達，對膿毒癥大鼠的肺組織有保護作用[15]。綜上，大黃素能抑制TNF-α的表達，從而改善牙周的患病情況。

2.3 對NO的免疫作用

NO是一種小分子自由基氣體，它在體內(nèi)具有雙重作用，既是免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用不可缺少的調(diào)節(jié)因子，又可由于過度產(chǎn)生導致組織損傷。適量濃度的一氧化氮對于維持口腔內(nèi)正常菌群與宿主的共生關系及增強口腔和消化道抵抗病原微生物的能力均起到重要的作用。同時一氧化氮等免疫活性多肽對牙周局部微循環(huán)的調(diào)節(jié)，維持靜脈血管張力及組織營養(yǎng)供給起著重要的作用。劉冰等[16]通過建立牙周炎動物模型，采用組織學，計量組織學觀察及酶聯(lián)免疫和硝酸還原酶檢測法檢測得出，牙周炎病變組織中NO的合成和分泌都有所增加并向外周血中擴展，且含量升高越明顯表明細胞損傷越嚴重。但灌服大黃素之后，與牙周炎組相比，外周血和局部牙齦組織中NO的分泌量明顯減少。另外，該研究表明，大黃素可以通過抑制炎性介質(zhì)NO的釋放，對牙周病的治療發(fā)揮一定的作用。

2.4 對PGE2的作用

PGE2是牙周病病理過程中的一種重要炎癥介質(zhì)，在有炎癥的牙齦組織和齦溝液中，PGE2顯著增加。PGE2是一種重要的骨吸收刺激因子，能促進破骨細胞的形成，可增強破骨細胞前體的融合，從而使破骨細胞數(shù)量增加，促進骨的吸收。有研究顯示LPS能夠刺激牙齦成纖維細胞分泌PGE2[17]。王國芳等[18]以人牙齦成纖維細胞為模型，研究了淫羊藿苷、黃芩苷和大黃素對LPS刺激人牙齦成纖維細胞產(chǎn)生PGE2的影響。結果表明三種提取物均可抑制LPS刺激下人牙齦成纖維細胞中PGE2的產(chǎn)生。由此可得，大黃素對PGE2的抑制，有利于抑制牙槽骨的吸收，對治療牙周病有一定的效果。

3 對骨組織代謝的調(diào)節(jié)作用

牙周炎是發(fā)生于牙周支持組織的慢性細菌感染性疾病，牙周附著喪失和牙槽骨吸收是其主要病理變化。劉冰[19]等通過實驗得出當大鼠服用大黃素之后，都可有效阻止牙槽骨的吸收，并隨著用藥時間的延長，牙槽嵴及牙骨質(zhì)表面可見成骨細胞和新生骨基質(zhì)逐漸增多，牙槽嵴頂有層狀骨質(zhì)形成，并且用藥組破骨細胞的個數(shù)明顯少于牙周炎組。該實驗證明大黃素能對抗牙周炎病變組織的退變，抑制破骨細胞，激活成骨細胞，延緩牙槽骨破壞吸收，促使新骨形成。

4 其他

人牙周膜成纖維細胞（PDLCs）是牙周韌帶組織中的主要細胞，它參與調(diào)節(jié)牙周韌帶組織的新陳代謝，形成膠原纖維、合成細胞外基質(zhì)，與牙周病的發(fā)病和修復過程有密切關系。趙兵等[20]人采用四甲基偶氮唑鹽比色法證實各濃度的大黃素殼聚糖水凝膠材料對牙周膜細胞均無毒性作用，而且對牙周膜細胞的增殖有明顯的促進作用。田文彬等[21]通過探討牙周炎患者局部應用大黃素溫敏凝膠對其齦溝液中Ⅱ型膠原酶（COL-Ⅱ）活性的影響及其臨床療效.得出應用大黃素溫敏凝膠作為牙周炎基礎治療的輔助療法，能有效降低齦溝液中Ⅱ型膠原酶活性，從而有效阻止牙周組織的破壞。

5 結語

大黃素是中藥大黃的主要有效單體，也存在于其它蓼科及豆科、鼠李科、百合科等藥用植物中，是分布最廣泛的一種蒽醌類物質(zhì)。近年來，對其藥理作用的研究越來越多。而牙周病是一種細菌感染，釋放炎性因子，牙槽骨吸收等慢性多因素疾病。它可伴有牙齦充血腫脹、牙周袋形成、牙齒松動等一系列牙周組織遭破壞的癥狀，是成年人牙齒缺失的主要原因。從該綜述可知大黃素通過抑菌，免疫抑制，調(diào)節(jié)骨組織代謝等藥理作用在治療牙周病方面有一定的療效。因此，大黃素在治療牙周病方面有很大的應用前景。

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