胃癌中醫(yī)辨證分型與胃癌細(xì)胞對化療藥物體外敏感性的相關(guān)性研究

周小麗 楊宇 王濤

【摘 要】目的：探討胃癌患者中醫(yī)辨證分型與癌細(xì)胞對紫杉醇（PTX）、絲裂霉素（MMC）、5-氟尿嘧啶（5-FU）、順鉑（DDP）、多柔比星（ADM）5種化療藥物體外敏感性之間的關(guān)系。方法：對河南省腫瘤醫(yī)院普外科2011年10月至2012年12月收治的60例胃癌患者進(jìn)行術(shù)前中醫(yī)辨證分型，分為肝胃不和、氣血虧虛、脾胃虛寒、痰食瘀阻四型，將手術(shù)后所獲取癌組織送實驗室提取胃癌細(xì)胞，超低溫凍存。分別取4種證型患者胃癌細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，制備單細(xì)胞懸液，分為實驗組和空白對照組，利用MTT法測定不同證型患者胃癌細(xì)胞對紫杉醇、絲裂霉素、5-氟尿嘧啶、順鉑、多柔比星的體外敏感性，計算上述5種化療藥對不同證型胃癌細(xì)胞的抑制率。結(jié)果：在同一證型組不同患者胃癌細(xì)胞對5種化療藥物敏感性無顯著性差異（P>0.05）。不同證型組對5種化療藥的敏感性兩兩相比，氣血虧虛組與肝胃不和組比較有顯著性差異（P>0.05），氣血虧虛與痰食瘀阻組比較相有顯著性差異（P<0.05），其他證型組間均無顯著差異（P>0.05）。結(jié)論：胃癌患者中醫(yī)辨證分型與其癌細(xì)胞在體對外對5種化療藥物的敏感性相關(guān)。痰食瘀阻組、肝胃不和組、脾胃虛寒組胃癌細(xì)胞對5種化療藥物較敏感，氣血虧虛組不敏感甚至耐藥。其中，肝胃不和型對化療藥最敏感，其次為脾胃虛寒型、痰食瘀阻型，氣血虧虛型最差，中醫(yī)辨證分型有助于判斷胃癌細(xì)胞在體外對化療藥物的敏感程度。

【關(guān)鍵詞】胃癌；中醫(yī)辨證分型；癌細(xì)胞；化療藥物敏感性

【中圖分類號】R476 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】1004-7484（2014）04-2440-02

Study on the correlation between the sensitivity that the gastric cancer cells reacting to chemotherapeutics and the TCM Syndrome Types

Xiaoli Zhou 1， Yu Yang2， Tao Wang3

（1.Pharmacy Department， The First Affiliated Hospital College Of TCM of Henan， Zhengzhou 450000）

（2.Shangqiu hospital of traditional Chinese medicine ， Shangqiu 476000）

（3.Department of Hemato-tumor， The First Affiliated Hospital College Of TCM of Henan， Zhengzhou 450000）

【ABSTRACT】Object To investigate the correlation between the TCM Syndrome Types of gastric cancer and the cancerous cells sensitivity reacting to 5 different types of chemotherapeutics（paclitaxel， mitomycin， fluorouracil，cis-platinum， Adriamycin） in vitro experiment. Methods 60 gastric cancers treated at Henan Cancer Hospital from October 2011 to December 2012 were divided into 4 groups （group of liver-stomach disharmony， group of deficiency of qi and blood， group of insufficiency-cold in spleen and stomach， group of phlegm-dampness stagnation）， gather the cancer cells after surgeris and stored at a ultra-low temperature in the laboratory. Then the cancer cells cultured in vitro were divided into experimental group and control group， test the sensitivity that the cancer cells from the 4 groups reacting to the 5 different chemotherapeutics and count the depression rate that the 5 different chemotherapeutics impose on the cells . Results There are no obvious differences between the cancer cells of different patients in the same group when the sensitivity of chemotherapeutics were tested. The sensitivities that different groups reacting to the 5 chemotherapeutics were compared in pairs， then we could see that there were obvious differences between the group of deficiency of qi and blood and the group of liver-stomach disharmony（P<0.05）， or the group of deficiency of qi and blood and group of phlegm-dampness stagnation（P<0.05），since there were no obvious differences between the other groups. Conclusion The sensitivity that the cancer cells reacting to the 5 chemotherapeutics in vitro has certain relations with the Chinese medical syndromes. The gastric cancer cells from the group of phlegm-dampness stagnation， the group of liver-stomach disharmony， group of insufficiency-cold in spleen and stomach are more sensitive to the 5 chemotherapeutics， while the cells of the group of deficiency of qi and blood are not sensitive or even expresses certain drug resistance. Of all groups， cells of liver-stomach disharmony group have the highest sensitivity， from higher to lower， are insufficiency-cold in spleen and stomach group， phlegm-dampness stagnation group， deficiency of qi and blood group. Thus we can conclude that the Chinese medical syndromes contribute to justify the sensitivity of the gastric cancer cells reacting to the different chemotherapeutics.

【KEYWORDS】gastric carcinoma， Chinese medical syndromes， cancer cells， chemotherapeutics， sensitivity

前言

胃癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率為10-15/10萬，對人類生命和健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。我國每年胃癌患者死亡超過16萬人，約占腫瘤患者全部死亡人數(shù)的1/5，僅次于肝癌[1-2]。河南省是中國胃癌病高發(fā)地區(qū)之一，胃癌的標(biāo)化死亡率為30/10萬～90/10萬。深入研究胃癌，改善患者的生存質(zhì)量和延長生存期，是每一個腫瘤醫(yī)務(wù)人員的當(dāng)緊要務(wù)。

目前，中晚期胃癌患者主要治療方式仍然是化療，隨著醫(yī)療科技的進(jìn)步，患者中位生存時間已有顯著提高，但是化療的持續(xù)有效性仍是大家關(guān)注的一大問題。隨著新細(xì)胞毒性藥物的出現(xiàn)，胃癌治療有了長足進(jìn)展。但統(tǒng)計顯示，仍有37～65.5%的胃癌患者不能從中受益。個體差異使得腫瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生交叉耐藥是其原因之一[3]。常用的順鉑（DDP）聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-FU）標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療胃癌，有效率也僅為20～50%[4]。由于腫瘤患者的“異質(zhì)性”，同一化療方案對不同的患者也有很大療效差異。因此采取個體化化療能夠在提升化療有效率的同時減少不良反應(yīng)，有長遠(yuǎn)的發(fā)展前景。資料顯示，肺癌個體化化療上已獲得巨大進(jìn)步 [5]，但胃癌個體化化療的研究還處于起步階段。

在眾多醫(yī)療同行努力下，已發(fā)掘出諸多治療胃癌的行之有效的中醫(yī)藥方法。在辨病專方治療以及中西醫(yī)結(jié)合治療胃癌、緩解臨床癥狀、延長生存期方面，都顯示出了一定優(yōu)勢。中西醫(yī)結(jié)合對胃癌實行個體化治療是未來的一個發(fā)展方向。辨證論治是中醫(yī)學(xué)的精華，《素問》云：“謹(jǐn)守病機(jī)，勿失其宜”。辨證實際就是抓主要癥候認(rèn)識病機(jī)。不同中醫(yī)證型，都存在著不同的生化、生理、病理差異。這些差異是影響不同個體療效的因素所在，也是研究中醫(yī)證型的關(guān)鍵。

MTT具有簡捷、快速等優(yōu)點(diǎn)，臨床相關(guān)性較好，近來被廣泛應(yīng)用于體外藥敏試驗[6-7]。用MTT法檢測胃癌細(xì)胞在體外對化療藥物的敏感性，找尋胃癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性與中醫(yī)辨證分型之間相互關(guān)系，能為患者的化療藥物選擇提供依據(jù)，有利于臨床醫(yī)師根據(jù)辨證論治設(shè)計治療方案，制定出最佳的治療途徑。

1資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照1999出版的《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范﹒胃癌分冊》[8] 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①多有上腹持續(xù)疼痛，潰瘍灶、侵犯骨膜或神經(jīng)引起的疼痛；②早期無體征，晚期消瘦、脫水；③胃胃餐增強(qiáng)型CT檢查：清晰的看到胃癌累及胃壁，周圍組織的關(guān)系，有較大的腹盆腔轉(zhuǎn)移；④確診依據(jù)：胃細(xì)胞學(xué)檢查；⑤胃鏡檢查：早期胃癌的發(fā)現(xiàn)，良惡性潰瘍的鑒別，胃癌和病灶類型范圍。發(fā)現(xiàn)胃潰瘍或慢性萎縮性胃炎。病理活檢報告其細(xì)胞異型增生程度，重度異型增生者按早期癌對待。

1.2 中醫(yī)辨病辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)辨病辨證分型參考2003年人民衛(wèi)生出版社出版，陳銳深教授主編的《現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學(xué)》[9]的礎(chǔ)上，結(jié)合臨床實際，將胃癌分為以下四個證型：1.肝胃不和證：胃脘脹痛，竄及兩脅，噯氣陳腐或嘔吐反胃。飲食減少，進(jìn)行性消瘦，口苦心煩，大便干結(jié)。舌質(zhì)暗紅.苔薄黃，脈弦細(xì)。2.痰食瘀阻證：胃脘脹痛，固定不移，或有腫塊，按之堅硬，厭惡肉食，頻頻噯腐，嘔吐痰食，精神疲憊，形體贏瘦。大便干澀，或有嘔血便血。舌質(zhì)暗紅或見瘀點(diǎn)，苔白，脈弦。3.脾胃虛寒證：胃脘隱痛，喜按就溫，或朝食暮吐，暮食朝吐，時嘔清水，面色皖白，神疲肢冷，納呆短氣，便溏腹瀉，舌質(zhì)淡胖，邊有齒印，苔白潤，脈沉細(xì)或沉緩。4.氣血虧虛證：面色蒼自，顏面虛腫.畏寒身冷，神疲乏力，心悸氣短，頭暈?zāi)垦?，心下痞塊。納少自汗，骨瘦如柴；舌質(zhì)淡暗，苔少、脈細(xì)弱無力。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性胃癌；②病理報告確診是胃癌的患者；③40～65周歲；④沒有心、肝、腎、腦、骨髓等功能障礙，無藥物及食物過敏者。⑤既往未經(jīng)手術(shù)、化療、放療、中醫(yī)藥治療等胃癌相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①確診為精神病患者； ②存在第二腫瘤患者。

1.4 研究對象 選取2011年10月份—2012年12月份期間于河南省腫瘤醫(yī)院收治的經(jīng)胃鏡取組織病理檢查確診的胃癌患者，按上述標(biāo)準(zhǔn)篩選，在手術(shù)前經(jīng)過四診合參、辨證分型，其中肝胃不和型15例、.痰食瘀阻型15例、脾胃虛寒型15例、氣血虧虛型15例（以下簡稱A組、B組、C組、D組），術(shù)后獲取癌組織。60例患者年齡在40～65歲之間，平均年齡50歲左右，其中男性患者31例，女性患者29例。

1.5 化療藥物及化療藥物的配置 紫杉醇（PTX）：山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司；順鉑（cisplatin，cDDP） 中國山東齊魯制藥廠；5-氟尿嘧啶（5-FU）；南通精華制藥有限公司；阿霉素（adriamycin，ADM） 中國山東新華制藥廠；5-氟尿嘧啶（5-fluorouraeil，5-FU） 中國上海華聯(lián)制藥有限公司；絲裂霉素（fitomucin，MMC） 中國黃石美升藥業(yè)有險公司。實驗藥液配制：按臨床常規(guī)化療劑量配置實驗藥液濃度 [10]。取0.05葡萄糖水或生理鹽水稀釋成工作液，置于-20℃冰箱備用。藥物濃度公式計算：?g∕ml=60×D∕（5000÷50%×1000）=24D。臨床用藥劑量：mg∕（kg·d）。設(shè)定平均成人體重為60kg；血細(xì)胞比容50%[11]。所用化療藥物的實驗濃度如下：ADM 25.0 mg∕（kg·d）；PTX 0.35 mg∕（kg·d）；DDP 3.8 mg∕（kg·d）；5-FU 21.0 mg∕（kg·d）；MMC 30.0 mg∕（kg·d）。

1.6 腫瘤組織單細(xì)胞懸液的制備 取胃癌患者術(shù)后癌組織，按文獻(xiàn)方法[12]制備細(xì)胞懸液后，把PH調(diào)整為7.2～7.4。把細(xì)胞濃度調(diào)整為1×106ml，放于5%濃度的CO2培養(yǎng)箱中，37℃常溫培養(yǎng)過夜。

1.7 MTT比色分析法 將制備成好的胃癌細(xì)胞懸液分別依次種入96孔培養(yǎng)板中，每孔100μL，后用RPMI-1640加至總量200μL。空白對照組設(shè)3行。同一培養(yǎng)條件下培養(yǎng)24小時。然后在實驗組每孔20μL化療藥物，混勻繼續(xù)培養(yǎng)2天。用快速翻板法，棄上清液后每孔加入MTT ：20μL（濃度5g/L），繼續(xù)培養(yǎng)8小時后進(jìn)行離心，棄上清。鏡下目測MTT藍(lán)色結(jié)晶數(shù)：每孔加入二甲基亞砜（DMSO）100μL中止反應(yīng)。放振蕩器振蕩后置于鏡下觀察，見結(jié)晶完全溶解。放入酶標(biāo)儀以490nm波長檢測光密度值，以光密度值直接推測出各種化療藥對腫瘤細(xì)胞的抑制率。

1.8 計算抑制率 參考實體瘤體外敏感標(biāo)準(zhǔn)：（1）抑制率≥70%為體外高度敏感；（2）抑制率<30%定為耐藥；（3）抑制率>30%定為敏感；（4）30%≤抑制率<50%為低度敏感。（5）50%≤抑制率<70%為中度敏感；抑制率=（對照孔OD值-加藥孔OD值）∕對照孔OD值×100%。淋巴細(xì)胞的相對抑制率>20%、腫瘤細(xì)胞的相當(dāng)抑制率>30%判斷為藥敏陽性。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 抑制率以 ±s表示；同一證型組內(nèi)比較采用兩因素方差分析比較；不同證型組間的兩兩比較采用重復(fù)測量資料方差分析F檢驗、q檢驗比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。借助SPSS17.0統(tǒng)計軟件處理和分析。

2 結(jié)果

2.1 5種化療藥分別對60例胃癌患者胃癌細(xì)胞的平均抑制率（表1）

結(jié)果顯示，在對胃癌細(xì)胞體外抑制試驗中，5種化療藥分別對60例胃癌患者的抑制率的平均值從高到低依次為：PTX>DDP >5-FU>MMC>ADM。5種常用化療藥物對胃癌細(xì)胞中度敏感，用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，用單因素方差分析法無顯著性差異（P>0.05）。

2.2 化療藥物對不同證型患者胃癌細(xì)胞的抑制率（表2）

肝胃不和、痰食瘀阻和脾胃虛寒與氣血虧虛組比較，P<0.05。

2.3 各組證型間兩兩化療藥物的抑制率比較

A組：5種化療藥物對胃癌肝胃不和型患者的胃癌細(xì)胞的抑制率由高到低依次是：PTX、DDP 、5-FU、MMC、ADM，在本試驗中，胃癌對以上5種常用化療藥物較敏感；各藥物抑制率比較結(jié)果顯示無顯著性差異，P>0.05。

B組：5種化療藥物對痰食瘀阻胃癌患者的胃癌細(xì)胞的抑制率由高到低依次是：PTX、DDP、5-FU、MMC、ADM，在本試驗中，胃癌對以上5種常用化療藥物較敏感；各藥物抑制率比較結(jié)果顯示無顯著性差異，P>0.05。

C組：5種化療藥物對脾胃虛寒胃癌患者的胃癌細(xì)胞的抑制率由高到低依次是： PTX、DDP、MMC、5-FU、ADM，在本試驗中，胃癌對以上5種常用化療藥物較敏感；各藥物抑制率比較結(jié)果顯示無顯著性差異，P>0.05。

D組：5種化療藥物對氣血虧虛型胃癌患者的胃癌細(xì)胞的抑制率由高到低依次是：MMC、PTX、5-FU、DDP、ADM，在本試驗中，胃癌對以上5種化療藥物不敏感甚至呈現(xiàn)出耐藥現(xiàn)象；各藥物抑制率比較結(jié)果顯示無顯著性差異，P>0.05。

2.4 四種證型的抑制率兩兩比較

組間兩組證型對化療藥物的敏感性相比較：肝胃不和組與氣陰兩虛組相比，有顯著性差異（P<0.05）；痰食瘀阻組與氣血虧虛組相比，有顯著性差異（P<0.05）；脾胃虛寒組與氣血虧虛組相比，無顯著性差異（P>0.05）；肝胃不和組與痰食瘀阻組相比，無顯著性差異（P>0.05）；肝胃不和組與脾胃虛寒組相比，無顯著性差異（P>0.05）；痰食瘀阻組與脾胃虛寒組相比，無顯著性差異（P>0.05）。

3 討論

中醫(yī)學(xué)本無胃癌病名，但自古對其不乏認(rèn)識，根據(jù)臨床表現(xiàn)，將其列為“伏梁”、“胃脘痛”、“癥瘕積聚”、“反胃”、“噎膈”等范疇。《諸病源候論》認(rèn)為癓瘕、積聚是由于飲食、寒溫不調(diào)使得臟腑之氣固結(jié)于內(nèi)，久之積聚成有形之實邪，實邪與血?dú)庀嗖c臟器相掙，逐日盜取人之精氣發(fā)為危癥。張子和《儒門事親》：“因氣動而內(nèi)成者，謂積聚、癓瘕...”，推論氣機(jī)失調(diào)導(dǎo)致積聚、癓瘕生；正氣不足由于陰虛火旺，耗傷津液。朱丹溪《丹溪手鏡》說：“蓋因脈虛火起，氣虛火熾，血液既耗，腸胃津涸，傳化失宜...皆令食而復(fù)出也。大概因津血俱耗，胃腕亦槁，在上近咽之下，水飲可行，食物難入...即翻胃也”。胃癌之為病，不外乎外感和內(nèi)傷。有學(xué)者認(rèn)為脾胃學(xué)說在胃癌的機(jī)理和治療中至關(guān)重要，脾胃虛弱之人易有胃癌的發(fā)生。扶正培元，培補(bǔ)脾胃可使胃癌患者人體陰陽趨于平衡、延長生存率[13-14]。在藏象學(xué)說中將胃的病變與肝脾兩臟結(jié)合起來研究，說明脾胃的后天作用，脾胃主持人體氣血生化，調(diào)節(jié)臟腑之間平衡 [15]。林賽玉，黃可成[16]通過對70例胃癌患者的通氣功能檢測，闡述了“母病及子”的關(guān)系和肺、脾、胃的關(guān)系，從整體著眼對胃癌加以認(rèn)識。劉嘉瀨、李巖[17]認(rèn)為正氣虛弱、邪氣強(qiáng)實是胃癌的發(fā)病關(guān)鍵，影響著腫瘤發(fā)生、發(fā)展與變化，應(yīng)注重治病求本、健脾補(bǔ)腎；重視后天，調(diào)補(bǔ)脾胃。錢伯文[18]通過大量的臨床資料觀察到，胃癌患者在癌變期多有長期的郁悶憂憋或蒙受打擊的經(jīng)歷，認(rèn)為氣血郁結(jié)導(dǎo)致肝郁氣滯氣滯是本病發(fā)生的一個必要條件。因為個體化差異，長期以來對胃癌的辨證分型不盡相同，但存在一定共識。胃癌病機(jī)屬本虛標(biāo)實，標(biāo)實多見于初期，中晚期多見氣血衰弱、臟器虛虧等虛象。羅云堅[20]等在將胃癌分為七型：瘀血內(nèi)阻型、胃熱傷陰型、肝胃不和型、痰濕阻胃型、脾胃虛寒型、脾腎陽虛型、氣血兩虛型。楊金坤[21]將胃癌分為八型：氣滯血瘀型、肝胃不和型、痰氣交阻型、脾胃氣虛型、胃陰不足型、氣血雙虧型、脾胃虛寒型。郁氏[22]將胃癌分四型：濕熱瘀毒型、肝胃不和型、氣血雙虧型、脾胃虛寒型。張洪基[23]將胃癌分為六型：肝胃不和型、瘀毒內(nèi)阻型、脾胃虛寒型、痰濕凝結(jié)型、胃熱傷陰型、氣血兩虧型。

本研究主要為了探討胃癌中醫(yī)分型與化療敏感性的相關(guān)性，采用的是陳銳深教授主編人民衛(wèi)生出版社2003年出版的的《現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學(xué)》中胃癌辯證分類法，分為肝胃不和型、痰食瘀阻型、脾胃虛寒型、氣血虧虛型4型。紫杉類藥物的主要作用是使細(xì)胞微管蛋白聚合，阻斷癌細(xì)胞的分裂，從而達(dá)到阻礙瘤細(xì)胞的生長，其為廣譜抗腫瘤藥物，且有放療增敏作用。DDP為含有鉑金屬絡(luò)合物，鉑原子在DDP分子的作用具有重要的意義，其類似于烷化劑的作用與DNA鏈中的堿基結(jié)合，阻礙DNA復(fù)制，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。5-氟尿嘧啶促使胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，阻斷脫氧核糖尿苷酸，從而擾亂腫瘤細(xì)胞的DNA合成，主要是阻斷其代謝能力，同時氟尿嘧啶也干擾RNA的合成。ADM主要阻礙RNA和DNA的合成，且對于RNA的抑制作用更強(qiáng)，抗瘤譜廣泛，對多種腫瘤均有作用，屬周期非特異性藥物，對各種生長周期的腫瘤細(xì)胞都有殺滅作用。MMC是從鏈霉菌中提取，其作用與烷化劑相似，具有三大活性基團(tuán)氨甲酰、苯醌及乙酰亞胺基，三個基團(tuán)與與DNA鏈交聯(lián)，阻礙DNA的復(fù)制的同時對RNA也有抑制作用。臨床中許多數(shù)胃癌患者發(fā)現(xiàn)時已是中晚期，化療是中晚期胃癌的主要治療方法之一。在化療前預(yù)測化療藥物是否敏感，實現(xiàn)個體化的化療，既能提高化療效果，又能減少化療藥物給患者帶來的不良反應(yīng)。本實驗中研究了胃癌患者的中醫(yī)辯證分型與化療藥物對胃癌細(xì)胞的抑制率之間的關(guān)系，可以進(jìn)一步通過腫瘤標(biāo)記物來進(jìn)行驗證。本研究對胃癌中醫(yī)證型與胃癌細(xì)胞體外化療藥物敏感性的相關(guān)性做了簡單的探索，不僅僅為了揭示中醫(yī)證型與腫瘤細(xì)胞對化療藥物敏感性是否存在相關(guān)性，也為臨床合理選擇化療藥物提供了依據(jù)，為胃癌中西醫(yī)結(jié)合個體化治療胃癌治療提供了依據(jù)。

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