西紅花抗腫瘤作用的研究進展

胡江寧等

摘要 癌癥明顯影響人類的平均壽命和生活質(zhì)量，而從蔬菜、草藥和香料中提取的天然物質(zhì)可能有助于預(yù)防或治療多種癌癥。西紅花具有多種活性成分，具有明顯的抗腫瘤潛力，民間中醫(yī)已將其廣泛用于治療很多疾病。該文通過查閱知網(wǎng)、PubMed和SciFinder中相關(guān)文獻和資料，獲得西紅花試驗數(shù)據(jù)，并進行歸納總結(jié)，著重介紹了西紅花及其主要成分，并對國內(nèi)外大量的體內(nèi)、體外試驗的研究進展進行綜述，發(fā)現(xiàn)藏紅花具有清除自由基和抗腫瘤活性，并在體外和體內(nèi)模型中均具有明顯的抗腫瘤作用?；诋?dāng)前數(shù)據(jù)表明，西紅花可被視為有潛力的候選臨床抗癌藥物。

關(guān)鍵詞 癌癥；西紅花（Saffron）；化學(xué)治療；活性成分

中圖分類號 S567 文獻標(biāo)識碼 A 文章編號 0517-6611（2014）03-00699-03

Abstract Cancer diseases significantly influence human life expectancy and quality. Some natural material， extracted from vegetables， herbs or spices， can prevent or even treat a variety of cancers. Crocus sativus contains some active ingredients， which have been widely used to treat many diseases in folk. The recently studies show that it has significant anti-tumor potential. Crocus sativus and its main ingredients were summarized， and many experiments in vivo or vitro were reviewed to demonstrate its anti-tumor activity. The experimental data of Crocus sativus were found from CNKI， PubMed or SciFinder， and then were summarized. Crocus sativus can clear free radicals and anti-tumor activity in vitro or vivo models. Based on these data， Crocus sativus can be regarded as a potential anti-cancer drug candidate.

Key words Cancer； Crocus sativus； Chemotherapy； Active ingredients

惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病之一，其死亡率一直處于各種疾病的前列，每年奪走千百萬人的生命。癌癥早期難以檢測，能夠進行有效手術(shù)治療的患者比重較低，多數(shù)患者仍需以其他方式治療，如放療和化療[1]。在多數(shù)情況下，因自身的副作用嚴(yán)重，并且治療費用高昂，放療和化療無法達(dá)到滿意的療效。至目前為止，癌癥尚無理想的預(yù)防和治療方法。

越來越多的研究表明，預(yù)防或治療癌癥可能要通過多種合適的藥物相結(jié)合的辦法，其中包括合成藥物或天然藥物等。多項研究顯示，植物如蔬菜、香料和藥材，成為預(yù)防和治療癌癥的新藥研發(fā)的熱點方向之一[2]。相比傳統(tǒng)的癌癥療法和化學(xué)藥物，天然藥物具有更多的優(yōu)勢，包括毒性極低、價格低廉等。2010年，Yun等研究發(fā)現(xiàn)，長期食用某些植物，如高麗參，會降低癌癥的發(fā)病率；另外，試驗研究也已證明人參的抗癌作用[3]。所以，開發(fā)安全、有效的抗癌療法，探求新天然藥物的抗癌作用勢在必行。

西紅花（Saffron）屬鳶尾科（Iridaceae）番紅花屬（Crocus）多年生球莖草本植物西紅花（Crocus sativus L.）的干燥柱頭，又名藏紅花、番紅花。目前，番紅花的主產(chǎn)地在希臘、西班牙和伊朗等，我國只有少量栽培。西紅花用途廣泛，在西班牙、法國等歐洲國家是必不可少的食品香料；在我國西紅花是極為珍貴的藥材，明朝李時珍《本草綱目》記載：“番紅花，出西番回回地面及天方國，即彼地紅藍(lán)花也。元時，以入食饌用”。同時，西紅花還是名貴觀賞花卉[4-5]。

研究發(fā)現(xiàn)，西紅花可減輕動脈粥樣硬化斑塊的形成、減低膽固醇，促進脂肪代謝，從而達(dá)到降血脂的效果；對氧自由基有抑制作用，從而達(dá)到抗氧化的作用；還有興奮子宮、活血止血、抗腎炎、促進視網(wǎng)膜動脈血流量等功能。近年來，西紅花廣泛用于治療冠心病、心絞痛以及血栓閉塞性脈管炎等疾病，而且對高血壓、高血糖和高血脂具有非常好的調(diào)節(jié)效果，對心血管疾病具有明顯的預(yù)防和治療的作用[6-7]。西紅花良好的藥理活性使其成為醫(yī)藥研究的熱點之一。筆者針對西紅花抗腫瘤作用進行綜述，現(xiàn)報道如下。

1 西紅花的主要活性成分研究

西紅花主要通過波斯地中海傳入印度、西藏和中國其他地區(qū)。由于西紅花的廣泛醫(yī)療用途，研究者對其活性成分和生化性質(zhì)進行了深入研究。目前，多種植物活性成分已經(jīng)被分離出來，主要活性成分有水溶性西紅花酸（crocetin）及其糖苷西紅花素（crocin）。西紅花酸二甲酪、西紅花苦素、揮發(fā)油西紅花醛，西紅花含有超過150種揮發(fā)性化合物；也有許多非揮發(fā)性活性成分，其中多數(shù)是類胡蘿卜素、番茄紅素、玉米黃質(zhì)以及各種α-胡蘿卜素和β-胡蘿卜素，此外還含有桉腦、蒎烯、胺素和多種維生素等多種重要的次生代謝產(chǎn)物[4]。干燥的西紅花對pH值高度敏感，即使在輕度氧化劑的存在下，其成分也能迅速分解，因此必須存儲在氣密性好的容器中，盡量減少與空氣中的氧氣接觸。

這些活性成分具有多種藥理作用，西紅花素和西紅花二葡萄糖酯清理超氧陰離子自由基，保護細(xì)胞免受氧化反應(yīng)，作用于神經(jīng)退行性疾病[8]。目前多項研究表明，紅花提取物抑制癌細(xì)胞生長的抗腫瘤作用，具有明顯抑癌抗癌能力。

2 西紅花的抗腫瘤活性研究

2.1 肝癌和腸癌 Amin A等利用西紅花提取液（SE）給藥二乙基亞硝胺（DEN）誘發(fā)肝癌的大鼠，劑量范圍為75、150和300 mg/kg，給藥22個星期，結(jié)果顯示SE明顯降低大鼠肝臟內(nèi)結(jié)節(jié)發(fā)病率，同時也減少了DEN處理后大鼠的肝臟中谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶陽性聚集的數(shù)量和面積。此外，SE部分抵消DEN誘導(dǎo)的氧化壓力，減少肝臟丙二醛和羰基蛋白形成。這項研究表明，SE通過抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用發(fā)揮抗肝癌作用[9]。

Tavakkol J等使用SE對肝癌HepG2細(xì)胞和宮頸癌HeLa細(xì)胞系進行作用評估，同時檢測對細(xì)胞凋亡和抗氧化的作用，流式細(xì)胞儀分析顯示SE能降低惡性細(xì)胞存活率。HeLa和HepG2細(xì)胞48 h的IC50分別為800和950 μg/ml[10]。Bajbouj K等利用不同劑量的SE治療同源HCT116細(xì)胞株（HCT P53陽性和HCT P53陰性）確定2種細(xì)胞系的紅花有效劑量，該研究首次表明SE誘導(dǎo)2種細(xì)胞的凋亡和胞內(nèi)DNA損傷，但延遲誘導(dǎo)HCT116 p53陰性細(xì)胞凋亡。目前，大多數(shù)腫瘤表現(xiàn)出功能性p53失活，SE對p53陰性細(xì)胞存在抗腫瘤效果，值得進一步研究用于治療該種類型的腫瘤[11]。

相對于某些草藥引起的致突變性，西紅花具有非誘變和無突變的活性。在體外集落形成試驗系統(tǒng)中，西紅花只對人體惡性細(xì)胞存在細(xì)胞毒性作用，而對正常細(xì)胞無影響。Aung等研究表明，西紅花素能明顯抑制大腸癌細(xì)胞系（HCT-116、HT-29、SW-480 ）和非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株（NSCLC）的增長，同時相同濃度下并沒有影響非腫瘤細(xì)胞系-成年小鼠結(jié)腸細(xì)胞（YAMC）的生長[12]。

隨著西紅花在中醫(yī)臨床上的廣泛使用以及目前肝癌、腸癌等癌癥發(fā)病率不斷的上升，西紅花在抗癌方面的作用顯得尤為重要，中醫(yī)使用西紅花可以做到活血通經(jīng)、止痛、對血液系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)綜合調(diào)節(jié)達(dá)到抑癌的作用，但作用機制鮮有報道，值得進一步探討研究。

2.2 前列腺癌和胃癌 Samarghandian S等發(fā)現(xiàn)，將不同濃度的西紅花醛（5、10、15和20 μg/ml）作用于人類前列腺癌細(xì)胞系PC-3和人胎兒肺成纖維細(xì)胞（MRC-5）后發(fā)現(xiàn)，PC-3與MRC-5出現(xiàn)濃度依賴性細(xì)胞毒作用，流式和DNA片段分析發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡作用加速[13]。Alessandro AM等研究SE作用于5種不同惡性腫瘤細(xì)胞和2種惡性前列腺癌的細(xì)胞株，所有的細(xì)胞被不同濃度的SE或單獨西紅花素作用48 h，發(fā)現(xiàn)SE和西紅花素均減少惡性細(xì)胞增殖，SE和西紅花素IC50值分別介于0.4～4.0和0.26～0.95 mg/ml。同時，非腫瘤細(xì)胞的生長并沒有受到影響。Western blot分析顯示，Bcl-2的表達(dá)量下調(diào)，反之Bax表達(dá)量上調(diào)[14]。Bathaie SZ等將不同濃度的西紅花水提液（SAE）給藥1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍（MNNG）誘發(fā)胃癌的大鼠，處死后，病理結(jié)果表明SAE給藥組中胃組織增生腺瘤抑制。流式細(xì)胞儀結(jié)果表明，SAE治療組大鼠中細(xì)胞凋亡/增殖比率增加，且呈SAE劑量依賴性。此外，生化指標(biāo)顯示血清中LDH明顯提高，但是其他參數(shù)的變化（Ca2+）不明顯[15]。這些研究結(jié)果說明，西紅花能抑制惡性細(xì)胞增殖，阻滯細(xì)胞周期進程，誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡，可能會被用來預(yù)防前列腺癌，以及作為化療藥物。

2.3 宮頸癌和乳腺癌 El-Daly采用多種腫瘤細(xì)胞株如宮頸癌HeLa細(xì)胞和其他腫瘤細(xì)胞，其中SE對惡性細(xì)胞比對正常細(xì)胞更為敏感，不影響人胚肺細(xì)胞株WI-38的生長[16]。另一項研究中，Abdullaey等將SE孵育宮頸癌HeLa細(xì)胞，導(dǎo)致明顯的抑制細(xì)胞生長和細(xì)胞內(nèi)DNA和RNA的合成，IC50值介于100～150 mg/ml，而正常細(xì)胞的增殖或分化不受影響[17]。Mousavi SH等使用SE（200～2 000 μg/ml）作用乳腺癌MCF-7后細(xì)胞活力下降，加速細(xì)胞凋亡，治療組中Bax表達(dá)量上調(diào)[18]。

Nair等人發(fā)現(xiàn)西紅花通過用脂質(zhì)體包封口服更加有效，有效增強其抗腫瘤活性，對S-180和EAC實體瘤小鼠，口服紅花提取物提高移植腫瘤的小鼠的壽命[19]。Malaekeh Nikouei B等將西紅花醛納米脂質(zhì)體（以西紅花醛計算0.01～3.00 mmol/L）作用多種腫瘤細(xì)胞。MTT法檢測發(fā)現(xiàn)，HeLa和MCF7細(xì)胞存在細(xì)胞毒作用，并具有明顯濃度依賴性；與單純的西紅花醛作用相比，脂質(zhì)體safranal效果增強。此外，流式細(xì)胞儀檢測結(jié)果顯示誘導(dǎo)凋亡，脂質(zhì)體包封提高抗腫瘤作用。不同種的紅花提取物已被證明能夠抑制MDA-MB-231和MCF-7乳腺癌細(xì)胞增殖，而且這種作用是雌激素受體的狀態(tài)無關(guān)[20]。

2.4 其他 Rezaee R等發(fā)現(xiàn)將不同濃度的crocin（50、250和500 μmol/L）作用于人T細(xì)胞白血病細(xì)胞系MOLT-4。MTT結(jié)果表明，48 h后500 μmol/L crocin極顯著降低腫瘤細(xì)胞的存活率（P<0.01），在較高劑量時，治療組與對照組相比，24和48 h DNA片段化極顯著增加（P<0.01），50至250 μmol/L crocin還能減少ROS生成[21]。Samarghandian S利用不同濃度的SE作用惡性肺癌 L929細(xì)胞，結(jié)果表明，SE能夠呈濃度和時間依賴性的降低惡性腫瘤細(xì)胞的存活率，24和48 h，IC50值分別為1 500和565 μg/ml[22]。另外，西紅花還能降低潛在的遺傳毒性，Premkumar K等研究3種抗腫瘤藥物順鉑（CIS）、環(huán)磷酰胺（CPH）和絲裂霉素C（MMC）作用后小鼠的潛在的遺傳毒性，通過口服3個劑量的SAE（20、40和80 mg/kg），連續(xù)給藥5 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SAE能夠顯著抑制細(xì)胞DNA損傷（鏈斷裂），具有潛在的抗遺傳毒性（P<0.05）[23]。Salomi等發(fā)現(xiàn)，西紅花提取物能抑制7，12 -二甲基蒽（DMBA）誘導(dǎo)的小鼠皮膚腫瘤，乳頭狀瘤形成延緩和減少乳頭狀瘤的平均數(shù)量。口服相同劑量的西紅花提取物降低小鼠體內(nèi)的組織肉瘤發(fā)病率。順鉑治療后的腫瘤小鼠口服西紅花提取物，小鼠的壽命延長，部分體重減少，白細(xì)胞計數(shù)和血紅蛋白水平升高，維生素E和西紅花提取物的組合給藥方法對荷瘤小鼠體內(nèi)的半胱氨酸起到保護作用。以上試驗說明，西紅花可作為癌癥化療中的輔助藥物[24]。

3 西紅花的抗腫瘤機制

早期研究顯示，西紅花抗腫瘤活性包括抑制細(xì)胞的DNA和RNA的合成、自由基連鎖反應(yīng)和紅花提取物天然存在的類胡蘿卜素產(chǎn)轉(zhuǎn)換為類維生素A等[25-26]。然而，有研究認(rèn)為，類胡蘿卜素轉(zhuǎn)化成維生素A不是抗癌過程中的先決條件。相對而言，這是由于的拓?fù)洚悩?gòu)酶II這種酶參與類胡蘿卜素和多細(xì)胞DNA-蛋白質(zhì)相互作用。另一研究顯示，西紅花中含有凝集素，抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[27-28]。

最近，Zarei Jaliani H等研究西紅花素是否影響微管聚合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)西紅花素影響微管蛋白聚合和結(jié)構(gòu)，紫外光譜表明西紅花素增加微管聚合。熒光光譜數(shù)據(jù)表明西紅花素顯著影響微管蛋白的構(gòu)象變化，西紅花素通過與微管蛋白或微管的相互作用，能影響多種細(xì)胞功能，但這一類胡蘿卜素和其他化合物紅花的確切目標(biāo)尚未發(fā)現(xiàn)。迄今為止，西紅花確切的抗癌機制和其主要組成部分是在很大程度上仍然不清楚，還需要進一步研究[29]。

4 小結(jié)與展望

癌癥目前仍是造成人類死亡的高發(fā)疾病之一，尚無有效的治療手段，癌癥的化學(xué)預(yù)防和治療可以使用合成的和天然起源劑單獨或組合使用的藥物干預(yù)。研究表明，植物為基礎(chǔ)的藥物可以有效抑制癌變過程。

西紅花是一種多年生鳶尾科植物，被稱為“紅色黃金”。植物化學(xué)研究顯示，西紅花主要成分是西紅花素、西紅花醛和苦苷糖苷，除了上述化合物，此外西紅花還有蛋白質(zhì)、糖、維生素、類黃酮、氨基酸、礦物質(zhì)、樹脂和一些化學(xué)成分。紅花已被廣泛用于民間醫(yī)藥和保健作用。自古以來，西紅花作為一個民間中醫(yī)治療藥物，治療各種不同的疾病包括癌癥、抑郁癥、眼科等，還可作為膳食補充劑，可以抑制脂質(zhì)過氧化。多項研究已經(jīng)證明，許多中草藥具有潛在的抗腫瘤活性。國內(nèi)外研究者利用西紅花提取物或者單體作用于不同類型的癌癥。體內(nèi)外的試驗表明，西紅花其主要成分有很大的抗腫瘤活性，且表現(xiàn)出殺傷作用的選擇性。西紅花的抗腫瘤作用尚未在人體臨床試驗進行評估；另外，對照其他草藥比較西紅花的抗腫瘤療效也具有巨大的意義。目前，越來越多的研究將西紅花用于臨床對照試驗，為西紅花進一步利用打下堅實理論基礎(chǔ)。

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