家族性高膽固醇血癥的發(fā)病機制

王思念

【中圖分類號】R589.2 【文章編號】1004-7484（2014）04-1973-02

家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H，MIM 143890）是一種最為常見的單基因常染色體顯性遺傳性疾病，也是最早被明確其臨床和基因特征的脂代謝紊亂性疾病[1]。其致病的主要病理基礎(chǔ)是低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein-receptor，LDL-R）基因突變，引起細(xì)胞膜表面的LDL-R缺如或結(jié)構(gòu)功能異常，導(dǎo)致肝臟對血循環(huán)LDL清除障礙，血漿膽固醇濃度升高并在組織內(nèi)過度淤積，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）等臨床癥狀[1，2]。

FH具有高度遺傳異質(zhì)性，目前已檢測到包括LDL-R、載脂蛋白B100（apoB100） 和枯草溶菌素9（PCSK9）等7種致病基因，臨床確診的FH患者中約50% 可檢測到LDL-R基因突變[3]。從遺傳學(xué)角度講，F(xiàn)H可由多種基因突變引起，其中最主要LDL-R基因，基因名為LDL-R（NM_000527），5265bp。

1 LDL-R的結(jié)構(gòu)和功能域

通過在NCBI數(shù)據(jù)庫中Nucieotide檢索人類LDL-R，GeneID：3949。人類孟德爾遺傳（OMIM）將FH編碼為MIM：143890。 LDL-R基因定位于染色體19p13.1—13.3，長約45.5kb大小，包含了18個外顯子和17個內(nèi)含子，編碼一個含有839個氨基酸的成熟蛋白質(zhì)LDL-R[4，5]。 chromosome： 19； Location： 19p13.3See LDLR in MapViewer

LDL-R包含五個不同的功能域；（1）半胱氨酸富集區(qū)（cysteine-rich region），又稱配體結(jié)合域（Ligand binding structure domain），主要功能是結(jié)合配體，由7個重復(fù)序列組成，每個重復(fù)序列均包含6個半胱氨酸殘基，由外顯子2-6編碼；（2）表皮生長因子前體結(jié)構(gòu)域（EGF precursor structure domain），大約由400個氨基酸殘基組成，其結(jié)構(gòu)與EGF前體有33%的同源，有3個重復(fù)序列，由外顯子7-14編碼；（3）含O-連接糖鏈結(jié)構(gòu)域（O-linked structure domain），位于膜外，由58個氨基酸殘基，由外顯子15編碼；（4）跨膜結(jié)構(gòu)域（Memberrance spanning structure domain），由22個疏水氨基酸殘基組成，由外顯子16和外顯子17的5末端編碼；（5）胞液結(jié)構(gòu)域（Cytoplasmic structure domain），位于受體的C-末端，深埋于胞漿中[6]。另外，第l外顯子是信號序列，在加工過程中被切除，并不表達氨基酸序列。

2 LDL-R基因突變

目前認(rèn)為FH是由LDL-R基因突變引起，LDL-R基因的各種突變均可導(dǎo)致FH。近年來對FH患者進行分子生物學(xué)檢測，發(fā)現(xiàn)越來越多的LDL-R突變類型。UMD-LDLR數(shù)據(jù)庫是一個用戶化的軟件，現(xiàn)已發(fā)展為一個包含幾乎所有突變類型的數(shù)據(jù)庫，并能將突變在核苷酸和蛋白質(zhì)水平上進行初步分析。目前共包含了超過900種突變類型，包括插入突變、缺失突變、無義突變和錯義突變等，突變遍及整個LDL-R基因，其中490種是新增加的突變[6]。其中①在cDNA水平：共發(fā)現(xiàn)了840種突變類型，而其中約90%是點突變，包括610種是堿基置換突變、121種是移碼突變、53種是整碼突變。②在基因組水平：含有57種內(nèi)含子的堿基置換突變，其中37%影響同源剪接序列（+l，+2，-1，and-2）。③在蛋白質(zhì)水平：507種是錯義突變，103種是無義突變，139種是終止密碼突變，35種是氨基酸框移突變。

3 突變的影響及研究方法

LDL-R基因突變在LDL代謝途徑的各個方面均可產(chǎn)生后果，表現(xiàn)在：①l型突變：不表達等位基因。②2型突變：轉(zhuǎn)運缺陷型等位基因。③3型突變：結(jié)合缺陷型等位基因。④4型突變：內(nèi)移缺陷型等位基因。⑤5型突變：再循環(huán)缺陷型等位基因。

研究LDL-R基因突變的方法主要有PCR-SSCP法、Southern blot、寡核苷酸探針斑點雜交、長片段PCR技術(shù)對整個LDL-R基因進行擴增等方法。目前對FH進行基因診斷尚未建立一種簡便準(zhǔn)確的方法，對于突變位點明確的患者，基因篩查和基因診斷相對簡單，但在大多數(shù)情況下，突變位點并不明確，需要對整個LDL-R基因進行分析。

FH是早發(fā)冠心病最重要的危險因素，對FH基因突變研究將成為我國動脈粥樣硬化癥發(fā)病機制研究中一個重要的領(lǐng)域。通過對FH患者致病基因突變的了解，對于深入了解FH的發(fā)病機制及遺傳因素導(dǎo)致As的規(guī)律具有重要意義，對于確定FH患者的As危險性，采取早期治療，延緩As發(fā)生和未來基因治療具有重要的應(yīng)用價值。

參考文獻

[1] 王綠婭，許瑛杰，陳保生.家族性高膽固醇血癥樣表型的臨床特點及基因診斷[J].中國動脈硬化雜志，2008，16（1）：69-71.

[2] 王綠婭.家族性高膽固醇血癥[M].動脈粥樣硬化性心血管病—基礎(chǔ)與臨床.北京：科學(xué)出版社，2004：436-458.

[3] 夏軍輝，王綠婭，藺潔等.家族性高膽固醇血癥并冠心病低密度脂蛋白受體基因突變分析[J].實用兒科臨床雜志，2008，23（1）：25-27.

[4] 王綠婭，藺潔，劉舒等.家族性高膽固醇血癥樣表型遺傳異質(zhì)性的分子基礎(chǔ)[J].遺傳學(xué)報，2005，32（7）：770-777.

[5] 周菁.LDLR基因多態(tài)性與臨床疾病及種族群體相關(guān)性的研究[J].實用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2007，21（1）：3-5.

[6] 陳康.單基因遺傳性高膽固醇血癥家系的收集和基因分析[D].北京：中國人民解放軍軍醫(yī)進修學(xué)院，2006.

[7] Davis CG，Van Driel IR，Russell DW，et al. The low density lipoprotein receptor.J of Biol Chern，1987，262：4075.

通迅作者：

趙良梅，重慶北部新區(qū)第一人民醫(yī)院 心內(nèi)科。