達(dá)格列凈：2型糖尿病治療的新希望

沈和榮

（江蘇省昆山市第二人民醫(yī)院，江蘇 蘇州 215300）

長(zhǎng)期高血糖對(duì)許多器官都有損害作用，致使其功能障礙，產(chǎn) 生嚴(yán)重的并發(fā)癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變等[1]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，目前全球范圍內(nèi)糖尿病患者已增加到3.82億，并處于增長(zhǎng)趨勢(shì)，預(yù)計(jì)2035年將增至5.92億[2]，會(huì)造成家庭和社會(huì)的嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在這些糖尿病患者中，近90%屬于2型糖尿病患者（T2DM）[3]。2型糖尿病是由于胰島 β細(xì)胞分泌胰島素減少，或（和）組織對(duì)胰島素反應(yīng)減弱[4－5]。目前臨床已有一系列用于治療T2DM的藥物，如雙胍類、磺脲類、α糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶4（DDP4）抑制劑、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類等[6]。然而，盡管有多種治療手段供選擇，目前也僅有不到一半的T2DM患者能獲得有效的血糖控制，且還會(huì)伴隨一些嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。如磺脲類藥物會(huì)引起低血糖和體重增加，噻唑烷二酮類藥物可引起體重增加、誘發(fā)心衰，雙胍類藥物可導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)等[7]。因此，尋找對(duì)糖尿病有效且不良反應(yīng)低的藥物一直是不斷努力的方向。達(dá)格列凈是Na＋－葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，為非胰島素依賴的降糖藥，不良反應(yīng)小，不會(huì)出現(xiàn)低血糖、惡心、水腫等不適，是一種新型口服降糖藥?，F(xiàn)就其降糖機(jī)制、臨床研究等綜述如下。

1 基本化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖1 達(dá)格列凈的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2 降糖作用

2.1 降糖機(jī)制

血液中的有害物質(zhì)（如尿素、銨鹽和尿酸等）將通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)作用予以排泄，同時(shí)還有一些有用的分子（如葡萄糖等）也會(huì)被濾過(guò)，這些葡萄糖分子會(huì)在腎小管和集合管處被重吸收，重新進(jìn)入血液循環(huán)，從而使血糖水平升高。當(dāng)血糖水平超過(guò)180 mg/dL時(shí)，超過(guò)了腎小管和集合管重吸收的閾值，將會(huì)出現(xiàn)尿糖現(xiàn)象。葡萄糖主要在近曲小管被重吸收，重吸收過(guò)程受2類重要載體蛋白調(diào)節(jié)，分別為Na＋－葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLTs)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUTs）[9]。在 SGLT家族中，與腎臟中葡萄糖重吸收有關(guān)的為低容量的SGLT1和高容量的SGLT2。SGLT1可在腎臟以外的器官中表達(dá)，腸道中表達(dá)最高，可介導(dǎo)葡萄糖和半乳糖的吸收；SGLT2只在腎臟中表達(dá)，且僅對(duì)葡萄糖有重吸收作用[10－11]。達(dá)格列凈可通過(guò)抑制SGLT2，減少葡萄糖的重吸收而降糖。而且，達(dá)格列凈對(duì)SGLT2的抑制親和力高于其對(duì)SGLT1的親和力，兩者相差近1 200倍，這種高度的選擇性賦予了其異性的降糖效果[12]。

達(dá)格列凈的降糖效果與腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖量有關(guān)，若腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）降低，則達(dá)格列凈的效果也會(huì)降低。腎功能障礙是T2DM患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，33.5%的中后期患者存在腎功能損害的狀況。這也給達(dá)格列凈的使用帶來(lái)了一定限制，良好的降糖效果必須要以正常的或輕度損傷的腎功能為前提。因此在達(dá)格列凈使用前或使用過(guò)程中，腎功能狀況的監(jiān)測(cè)十分必要[13]。

2.2 降糖作用臨床研究

Kaku等[14]針對(duì)279例口服控制不佳的T2DM患者進(jìn)行了一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)、雙盲和對(duì)照試驗(yàn)，將所有患者隨機(jī)分成5組，每天分別服用達(dá)格列凈（1，2.5，5，10 mg）和安慰劑，服用12周；糖化血紅蛋白(HbA1C)作為主要終點(diǎn)指標(biāo)，空腹血糖（FPG）和HbA1C患者達(dá)標(biāo)率（HbA1C≤7%）作為第2指標(biāo)。結(jié)果表明，達(dá)格列凈組患者的 HbA1C值減少0.11% ～0.44%，而安慰劑組則增加了 0.37% ；達(dá)格列凈組 FPG值降低了 15.61～31.94 mg/dL，而安慰劑組則增加了11.17 mg/dL。由此可見(jiàn)，達(dá)格列凈的單藥治療效果很好。

Bailey等[15]針對(duì)546例口服治療不佳T2DM成年患者進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、雙盲、平行和安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)期間所有患者每天仍在服用二甲雙胍（≥1 500 mg），將患者隨機(jī)分成3個(gè)達(dá)格列凈組和1個(gè)安慰劑組（n＝137），達(dá)格列凈組分為每天服用2.5 mg（n＝137）、5 mg（n＝137）和 10 mg（n＝135），HbA1C作為終點(diǎn)指標(biāo)，為期 24周。結(jié)果達(dá)格列凈組的 HbA1C值降低了 0.67～0.84%，安慰劑組降低了0.30%，組間比較有顯著性差異。研究證明，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍的療效是不錯(cuò)的。

Wilding等[16]針對(duì)808例口服控制不佳的T2DM患者進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、對(duì)照、隨機(jī)的為期24周試驗(yàn)。808例患者被隨機(jī)等分成4組，患者試驗(yàn)期間每天至少注射30 U胰島素，其中3組為達(dá)格列凈組，分別每天服用 2.5，5，10 mg達(dá)格列凈，對(duì)照組每天服用安慰劑，堅(jiān)持服用48周。以24周內(nèi)的HbA1C值作為終點(diǎn)指標(biāo)，體重減少量、胰島素劑量和FPG水平作為輔助終點(diǎn)指標(biāo)。結(jié)果表明，服藥24周后，達(dá)格列凈組的HbA1C減少了0.79% ～0.96%，對(duì)照組僅減少了0.39%；達(dá)格列凈組胰島素每日注射量減少了0.63～1.95 U，而對(duì)照組則增加了 5.65 U；達(dá)格列凈組的體重平均減少了 0.92 ～1.61 kg，而對(duì)照組則增加了 0.43 kg?？梢?jiàn)，達(dá)格列凈與胰島素的聯(lián)用為T2DM患者提供了更多的選擇。

3 降血壓作用

降低血壓作用是SGLT2抑制劑類藥物的一個(gè)共同特點(diǎn)。一項(xiàng)包含21組安慰劑對(duì)比試驗(yàn)的薈萃分析顯示，SGLT2抑制劑能引起收縮壓平均下降3.77 mmHg[17]。Forxiga[18]對(duì)預(yù)先指定的12組安慰劑對(duì)照研究進(jìn)行匯總分析，結(jié)果顯示，達(dá)格列凈能引起收縮壓下降4.4 mgHg，舒張壓下降 2.1 mmHg。達(dá)格列凈引起血壓下降的機(jī)制目前還未研究清楚，但推測(cè)與滲透利尿作用有關(guān)[19]。

安居更要樂(lè)業(yè)。但作為流動(dòng)性極強(qiáng)的施工企業(yè)，五建的員工常年外出，承受著巨大的生活和工作壓力，已成為安居樂(lè)業(yè)的最大障礙。

4 減輕體重作用

臨床試驗(yàn)研究表明，SGLT2抑制劑對(duì)T2DM患者有減輕體重的作用，3個(gè)月大概能引起2～3 kg的體重下降[17]。葡萄糖的排泄增加，或由于滲透性利尿而導(dǎo)致的體液丟失都可能是體重下降的重要原因[19]。為了對(duì)探討達(dá)格列凈引起體重下降的詳細(xì)機(jī)制，Bolinder等[20]對(duì)182例用二甲雙胍治療效果不明顯且體重超標(biāo)的T2DM患者進(jìn)行為期24周的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，24周后，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈組患者體重平均下降2.08 kg，這主要通過(guò)降低患者內(nèi)臟和皮下脂肪的堆積，減輕脂肪重。

Nauck等[21]對(duì)比了達(dá)格列凈和格列吡嗪對(duì)口服二甲雙胍類藥物不佳的T2DM患者的療效，進(jìn)行為期57周的多中心、雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)，HbA1C為終點(diǎn)指標(biāo)。結(jié)果達(dá)格列凈組（406例）和格列吡嗪組（408例）的HbA1C減少值無(wú)明顯差異；但達(dá)格列凈組的體重平均減少了3.2 kg，且超過(guò)33.33%的患者體重減少≥5%，而格列吡嗪組的體重平均減少了1.2 kg，兩組間存在顯著性差異。

5 安全性

達(dá)格列凈的長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)還不多，常見(jiàn)不良反應(yīng)主要有泌尿系統(tǒng)感染、夜尿、電解質(zhì)紊亂等。達(dá)格列凈可增加葡萄糖排泄，導(dǎo)致尿路環(huán)境的改變，從而引起微生物滋生致泌尿系統(tǒng)感染[22]。一項(xiàng)試驗(yàn)研究表明，達(dá)格列凈組女性患者外陰感染和男性患者龜頭炎的發(fā)生率增加了8%～10%，而對(duì)照組只增加了3%～5%。由于尿液的增加，導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境組分的變化，可出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂的現(xiàn)象[15，21，23]。一項(xiàng)為期 12周的研究表明，達(dá)格列凈組的血鎂輕微增加、血尿酸減少 1 mg/dL，血液中的鈉、鈣、磷和鉀變化不大。達(dá)格列凈組血液中的尿素氮和紅細(xì)胞壓積輕微增加，但血肌酐水平無(wú)變化，尿素氮與肌酐的比值變化與達(dá)格列凈的劑量無(wú)關(guān)[24]。

達(dá)格列凈有降血壓的作用，但是臨床試驗(yàn)過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)低血壓現(xiàn)象。由于達(dá)格列凈特異性的降糖機(jī)制，臨床試驗(yàn)中也沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖現(xiàn)象[13]。一項(xiàng)隨機(jī)、可控和對(duì)照的臨床試驗(yàn)表明，達(dá)格列凈組的低血糖事件發(fā)生率比對(duì)照組只增加了1%，且與達(dá)格列凈的劑量無(wú)關(guān)，可能是由于達(dá)格列凈與胰島素的共效應(yīng)引起的。即便如此，當(dāng)達(dá)格列凈與其他降糖藥物聯(lián)用時(shí)，要隨時(shí)注意低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。到目前為止，尚無(wú)確切的證據(jù)表明，達(dá)格列凈與腎功能的惡化和一些癌癥（如乳腺癌、膀胱癌等）有關(guān)[13]。

6 展望

達(dá)格列凈作為一種新型的口服降血糖藥物，作用機(jī)制獨(dú)特，為SGLT2蛋白特異性抑制劑。其降糖作用無(wú)需依賴胰島素，只與血糖水平和GFR的高低有關(guān)，且還具有降血壓和減輕體重的作用。大量的臨床試驗(yàn)中，均未觀察到其嚴(yán)重低血糖反應(yīng)的發(fā)生，使其成為治療72DM尤其是那些二甲雙胍治療效果不佳患者的新希望。雖然達(dá)格列凈存在引發(fā)尿路感染、生殖器感染等不良反應(yīng)等[17]不足，但這并不妨礙其在糖尿病中的應(yīng)用。這也為其他SGLT2抑制劑藥物的開(kāi)發(fā)提供了一定方向，具有廣闊的前景。

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