QC案例：近紅外分析儀在原輔料單件鑒別中的應(yīng)用

◆超越QC小組 / 文

QC案例：近紅外分析儀在原輔料單件鑒別中的應(yīng)用

◆超越QC小組 / 文

揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司成立于2001年9月，是一家集研發(fā)、生產(chǎn)和銷售為一體的醫(yī)藥企業(yè)。公司擁有固體制劑、液體制劑兩個(gè)生產(chǎn)車間，目前均已通過我國新版GMP[《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》]認(rèn)證。為了進(jìn)一步增加公司的競爭力，開拓國內(nèi)、國際市場，提高企業(yè)自身的產(chǎn)品質(zhì)量要求，目前固體制劑車間已申請2008版歐盟GMP的認(rèn)證，該標(biāo)準(zhǔn)核心是風(fēng)險(xiǎn)控制，并將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系數(shù)放在了與生產(chǎn)管理規(guī)范同等重要的位置。

揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司“超越”QC小組成立于2012年6月，共有小組成員7名，集合了質(zhì)量部QA和QC的精英力量，課題類型為創(chuàng)新型，活動時(shí)間從2012年6月至2013年的3月，活動次數(shù)達(dá)60余次。小組活動嚴(yán)格按照PDCA的循環(huán)展開，在過程中不斷完善和持續(xù)改進(jìn)。

一、選題理由

2010年版GMP第一百一十條規(guī)定“應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取核對或檢驗(yàn)等適當(dāng)措施，確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤?！?/p>

2008版歐盟GMP附錄8《原輔包裝材料的取樣》中規(guī)定：“只有對每一個(gè)包裝容器中的樣品都進(jìn)行鑒別試驗(yàn)后，才能確認(rèn)整批物料的鑒別正確無誤。只有通過驗(yàn)證建立了規(guī)程，能確保原輔料的每一個(gè)包裝的貼簽不可能出現(xiàn)差錯(cuò)時(shí)，才允許對批的一部分容器進(jìn)行取樣?！?/p>

可見對物料進(jìn)行單件鑒別是歐盟GMP認(rèn)證的必要條件，也是我國GMP發(fā)展的必然趨勢。

二、設(shè)定目標(biāo)

目前，公司已通過嚴(yán)格的質(zhì)量審計(jì)，與供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，進(jìn)庫時(shí)逐件核對標(biāo)簽、檢查包裝完整性和密封性，按取樣規(guī)則抽樣檢驗(yàn)，評審放行等一系列的措施，來避免物料的混淆和誤用，但是，這還不能完全滿足歐盟認(rèn)證的要求。為了配合固體制劑車間的歐盟GMP認(rèn)證，也為了提高公司對原輔料檢驗(yàn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步提高原輔料單件鑒別工作的科學(xué)性和可操作性，確保合格的物料投入生產(chǎn)，我們選定本次的QC活動課題為“建立原輔料的快速單件鑒別方法”。希望通過本次QC活動實(shí)現(xiàn)以下兩個(gè)目標(biāo)：1）建立一種能對原輔料進(jìn)行100%單件鑒別的方法。2）該鑒別方法快速有效。

三、提出方案并確定最佳方案

1. 提出方案并確定最佳方案

運(yùn)用頭腦風(fēng)暴法，“超越”QC小組成員提出了化學(xué)法、TLC法、傳統(tǒng)儀器分光光度法（紫外分光光度法、紅外分光光度法、HPLC等）、近紅外分光光度法4種常用原輔料的鑒別方法，并從人、機(jī)、料、法、環(huán)、檢驗(yàn)這幾個(gè)方面分別對它們進(jìn)行了評估和篩選。隨后又從適用性、操作性和經(jīng)濟(jì)性三方面進(jìn)行了評分。

通過綜合評估這五種分析方法，可以看出，近紅外分光光度法具有如下優(yōu)點(diǎn)：

1）適用性廣，可以分析幾乎所有含氫基的樣品，廣泛用于定性分析； 2）分析速度快，可在數(shù)十秒內(nèi)獲得一個(gè)樣品的全光譜圖，快速高效；3）操作簡單，操作上不需要專門技能和特別訓(xùn)練；4）無污染和損傷分析，無需取樣和樣品處理，可以透過透明包裝袋直接對樣品掃描，避免物料污染，對貴重物料的檢驗(yàn)尤其有優(yōu)勢；5）操作環(huán)境要求低，設(shè)備維護(hù)簡單。

雖然近紅外分光光度法的前期儀器購買、建模、驗(yàn)證成本比較高，但是操作時(shí)它僅消耗少量電能，無需使用有毒有害試劑，長期的分析成本低，非常適用于大量原輔料的快速單件鑒別，符合小組預(yù)定目標(biāo)。因此選擇近紅外分光光度法作為最佳方案，予以采用。

2.目標(biāo)可行性分析

1）技術(shù)成熟：近紅外分析儀在國外的食品、醫(yī)藥、化工、石油等領(lǐng)域均有應(yīng)用，技術(shù)比較成熟。

2）人員保證：超越QC小組由質(zhì)量部QA和公司QC骨干力量組成，隊(duì)伍技術(shù)過硬，工作經(jīng)驗(yàn)豐富。

3）領(lǐng)導(dǎo)支持：公司領(lǐng)導(dǎo)對本次的QC小組給予了大力支持，為活動提供必要的資金、場所等硬件方面的支持。

四、制定對策表

在確立了最佳方案以后，小組成員參照中國藥典、歐盟藥典和美國藥典中的《近紅外分光光度法指導(dǎo)原則》，根據(jù)5W1H的原則制定了詳細(xì)的對策表（參見表1）。

五、對策實(shí)施

實(shí)施一：儀器選購

目前市場上常用的近紅外分析儀有兩種：一是臺式近紅外分析儀；二是便攜式近紅外分析儀。我們根據(jù)自身工藝需求，進(jìn)行設(shè)備調(diào)研。臺式近紅外分析儀分析能力強(qiáng)，但體積比較龐大，更加適用于定量分析。而便攜式近紅外分析儀具有操作簡單，檢驗(yàn)速度快，攜帶方便的優(yōu)點(diǎn)，更加適用于大量原輔料快速單件鑒別的目的，因此根據(jù)最終調(diào)研結(jié)果，小組決定選購便攜式近紅外分析儀。

實(shí)施二：設(shè)備驗(yàn)證和校驗(yàn)

1. 設(shè)備驗(yàn)證

在設(shè)備廠家的協(xié)助下，小組完成了近紅外分析儀的IQ、OQ和PQ驗(yàn)證。

2. 設(shè)備校驗(yàn)

根據(jù)藥典的《近紅外分光光度法指導(dǎo)原則》，請廠家有資質(zhì)的人員對近紅外分析儀進(jìn)行校驗(yàn)，經(jīng)公司計(jì)量室確認(rèn)后，出具了計(jì)量合格證。

實(shí)施三：人員培訓(xùn)

由廠家培訓(xùn)人員對小組成員進(jìn)行了理論和操作方面的相關(guān)培訓(xùn)，相關(guān)操作人員在經(jīng)考核合格后獲得了近紅外分析儀的上崗證。

實(shí)施四：修訂相關(guān)SOP

根據(jù)公司文件規(guī)定，小組建立了一系列近紅外分析儀相關(guān)的儀器操作、儀器確認(rèn)、建模操作等SOP。如：《近紅外分光光度法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》SOP-QMP104；《MicroPHAZIR RX手持近紅外檢測儀確認(rèn)操作規(guī)程》SOPCMP103；《MicroPHAZIR RX手持近紅外檢測儀標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》SOP-EMP839；《MciroPHAZIR RX手持近紅外檢測儀建模標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》SOP-EMP843；《近紅外分析模型管理程序》SMP-QMP081及相關(guān)的記錄和表格等。

實(shí)施五：建立模型

根據(jù)公司物料的進(jìn)庫數(shù)量和生產(chǎn)需求情況，制定近紅外分析模型的驗(yàn)證計(jì)劃，優(yōu)先對歐盟輔料一水合乳糖進(jìn)行近紅外定性分析模型的建立。

1. 收集光譜

在QC留樣室選取5批不同批號的一水合乳糖（生產(chǎn)商：DMV）收集近紅外光譜圖，每批物料收集至少5個(gè)點(diǎn)，并做好建模記錄。

2. 光譜處理和模型建立

利用計(jì)算機(jī)軟件對所采集的圖譜進(jìn)行處理，建立一水合乳糖的定性分析模型。

實(shí)施六：模型驗(yàn)證

對所建立的一水合乳糖的模型，根據(jù)批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案，進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證。

1. 專屬性驗(yàn)證

（1）陽性驗(yàn)證

在QC留樣室取5批不同于建模批號的一水合乳糖（生產(chǎn)商：DMV）作為陽性驗(yàn)證樣品，要求陽性檢出率達(dá)到100%。

表1 對策表

經(jīng)驗(yàn)證，陽性驗(yàn)證檢出率為100%，符合規(guī)定。

（2）陰性驗(yàn)證

取一水合乳糖的同系及同類化合物葡萄糖、果糖和淀粉各三批為陰性驗(yàn)證樣品，要求陰性檢出率達(dá)到100%。

經(jīng)驗(yàn)證，陰性驗(yàn)證檢出率為100%，符合規(guī)定。

2. 耐用性驗(yàn)證

（1）不同操作者的影響

由另一個(gè)操作人員，在不同的時(shí)間，用建模的5批樣品，每批樣品采集一次光譜，對模型進(jìn)行驗(yàn)證，樣品的檢出率為100%。

經(jīng)驗(yàn)證，樣品的檢出率為100%，符合規(guī)定。

（2）環(huán)境的影響

由同一個(gè)操作人員，在車間脫包間，用建模的5批樣品，每批樣品采集一次光譜，對模型進(jìn)行驗(yàn)證，樣品的檢出率為100%。

經(jīng)驗(yàn)證，樣品的檢出率為100%，符合規(guī)定。

實(shí)施七：近紅外分析儀的試運(yùn)行

模型驗(yàn)證合格后，經(jīng)公司領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)，小組將近紅外分析儀投入試運(yùn)行，用于一水合乳糖的單件鑒別。

運(yùn)用頭腦風(fēng)暴法，小組成員對于近紅外分析儀在哪個(gè)環(huán)節(jié)使用，進(jìn)行了討論，提出了三種方案，分別為：物料入庫前使用、進(jìn)入潔凈區(qū)前使用和投料前使用。

綜合分析各種使用方法的優(yōu)缺點(diǎn)以后，小組成員得出最佳方案：

對于可以直接透過內(nèi)包裝進(jìn)行檢測的物料，在車間的脫包間對物料進(jìn)行脫包后使用，可減少脫包時(shí)樣品貼錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)，檢測合格后直接進(jìn)入車間潔凈區(qū)待使用，物料受污染的風(fēng)險(xiǎn)低，分析人員的工作量也可大大減輕，減少重復(fù)勞動。

對于無法透過內(nèi)包裝進(jìn)行直接檢測的物料，比如藍(lán)色不透明桶裝的液體物料，在配料時(shí)，由現(xiàn)場QA取樣后，送至車間脫包間進(jìn)行檢測，減少分析人員和近紅外分析儀在車間的進(jìn)出，減少對潔凈區(qū)造成的污染。

表2 一水合乳糖鑒別方法鑒別耗時(shí)對比

六、效果檢查

1.有形效果

小組運(yùn)用所建立的一水合乳糖近紅外定性分析模型，在車間脫包間，對一個(gè)月內(nèi)生產(chǎn)中使用的一水合乳糖進(jìn)行了單件鑒別，其間：

1）實(shí)現(xiàn)了對一水合乳糖的100%單件鑒別。

2）檢測效率高，每袋物料耗時(shí)約30秒，與傳統(tǒng)的紅外法、TLC法及化學(xué)法相比，耗時(shí)非常短，優(yōu)勢非常明顯。

因此，本次課題“近紅外分析儀在原輔料單件鑒別中的應(yīng)用”獲得成功，目標(biāo)均得以實(shí)現(xiàn)。

2.無形效果

1）本課題的成功，提高了對投產(chǎn)物料檢驗(yàn)的準(zhǔn)確性，大大降低了物料混淆風(fēng)險(xiǎn)，增強(qiáng)了用藥安全。

2）在活動中充分利用PDCA循環(huán)，取得了很好的效果，增強(qiáng)了小組成員發(fā)現(xiàn)問題、分析問題和解決問題的能力。

3）此次活動的開展充分調(diào)動了每個(gè)成員的積極性和主動性，增強(qiáng)了全面質(zhì)量管理意識和團(tuán)隊(duì)協(xié)作精神等。

七、鞏固措施（標(biāo)準(zhǔn)化）

1. 制定文件《原輔料單件鑒別管理程序》SMP-QMP082及相關(guān)記錄表格，將近紅外分析儀用于原輔料單件鑒別的方法制定成文件，形成企業(yè)內(nèi)控方法，規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)化操作。

2. 組織相關(guān)人員進(jìn)行理論和實(shí)踐操作的培訓(xùn)，以提高操作技能。

八、總結(jié)與打算

通過此次QC小組活動，成功將近紅外分析儀運(yùn)用于原輔料的快速單件鑒別中，提高了物料檢驗(yàn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，降低了物料混淆的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，充分調(diào)動了每個(gè)成員的積極性和主動性，增強(qiáng)了全面質(zhì)量管理意識和團(tuán)隊(duì)協(xié)作精神等。

小組下一步的打算是：近紅外分析儀在中間產(chǎn)品過程監(jiān)控中的應(yīng)用。

（作者單位：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司）