基于可靠性的制藥生產(chǎn)質(zhì)量管控與追溯信息平臺建設(shè)

◆ 徐春麗 朱文杰 / 文

基于可靠性的制藥生產(chǎn)質(zhì)量管控與追溯信息平臺建設(shè)

◆ 徐春麗 朱文杰 / 文

質(zhì)量技術(shù)獎案例

一、概述

食品藥品關(guān)系公眾的生命健康，近年來發(fā)生的藥損事件、食品質(zhì)量事故觸目驚心：如齊二藥“二甘醇”導(dǎo)致多名患者腎功能急性衰竭事件，安徽華源“欣弗”導(dǎo)致多名患者嚴重藥物損傷事件，廣州佰易“毒蛋白”導(dǎo)致多人患上乙肝事件，“毒膠囊”事件，“福喜”事件等等。這些企業(yè)由于管理上疏漏，質(zhì)量管控可靠性差，造成事故，給民眾的生命安全造成重大傷害和形成惡劣的社會影響，這些企業(yè)也因此受到嚴厲懲處。

制藥行業(yè)由國家制定并強制實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱GMP），企業(yè)也制定各類標準管理程序（簡稱SMP）、內(nèi)控標準和各類標準操作程序（簡稱SOP），用以規(guī)范生產(chǎn)質(zhì)量管理的每個過程，確保生產(chǎn)出來的藥品符合質(zhì)量標準。

然而，由于許多企業(yè)缺少有效可靠的管理技術(shù)和現(xiàn)場監(jiān)控手段，人為因素影響大。實踐表明，要及時控制一切人為的失誤和排除環(huán)境干擾，采用自動化控制和信息化管理是切實可靠的手段。

建設(shè)“基于可靠性的制藥生產(chǎn)質(zhì)量管控與追溯信息平臺”，旨在建成基于物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)，能對企業(yè)整個制造過程進行實時、在線監(jiān)控和管理，通過系統(tǒng)能追溯到整個生產(chǎn)過程的每個操作細節(jié)、設(shè)備運轉(zhuǎn)以及物料流轉(zhuǎn)信息等的平臺，即制造企業(yè)一體化、實時化的ERP-MESFCS（企業(yè)資源管理系統(tǒng)-生產(chǎn)制造執(zhí)行系統(tǒng)-生產(chǎn)現(xiàn)場控制系統(tǒng))信息體系平臺。

二、平臺內(nèi)容

該平臺覆蓋企業(yè)全體人員，從生產(chǎn)操作工到企業(yè)高層領(lǐng)導(dǎo)，各個部門、各生產(chǎn)作業(yè)崗位人員都在同一網(wǎng)絡(luò)平臺上進行工作。生產(chǎn)全程操作和質(zhì)量控制都融入到信息化系統(tǒng)中，從原輔料進廠一直到成品出廠、售后追溯，達到了藥品生產(chǎn)周期的質(zhì)量監(jiān)控全記錄的要求。企業(yè)全部品種、規(guī)格都可在操作系統(tǒng)中順利運行，充分體現(xiàn)了系統(tǒng)功能的實用性和完整性。

整套系統(tǒng)采用模塊化的設(shè)計，主要內(nèi)容有：

1. 生產(chǎn)操作全過程管理

（1）物料管理。通過RFID（射頻識別）/條碼物流在線監(jiān)控系統(tǒng)對企業(yè)物料（包括原輔料、半成品（中間體）、成品等），按照GMP對物料管理的要求，實現(xiàn)RFID/條碼對物料流轉(zhuǎn)（倉庫和生產(chǎn)各工序）的實時跟蹤和定位。

（2）生產(chǎn)線設(shè)備管理。建成生產(chǎn)車間關(guān)鍵設(shè)備的在線實時數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，對生產(chǎn)設(shè)備改造和升級，將原來單獨設(shè)置、獨立工作的設(shè)備和儀表等通過通訊技術(shù)和計算機網(wǎng)絡(luò)有機結(jié)合在一起，建立生產(chǎn)線自動化監(jiān)控系統(tǒng)。與藥品的批生產(chǎn)關(guān)聯(lián)，自動生成批生產(chǎn)過程的設(shè)備運行控制參數(shù)。對車間關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備進行了改造升級。

（3）稱量管理。在系統(tǒng)的控制下，生產(chǎn)中所有物料/中間體的稱量均通過現(xiàn)場電子稱/電子天平自動采集到系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中，電子秤和電子天平直接與后臺系統(tǒng)連接，采集的不僅僅是稱量數(shù)據(jù)，而是將稱量數(shù)據(jù)與物料的屬性（品名、批號、配方投入量、工藝信息等）結(jié)合，嚴格按照質(zhì)量參數(shù)來投料，達到在線分析與控制作用。

（4）生產(chǎn)視頻監(jiān)控集成。在原始視頻數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，采用特定的處理技術(shù)，開發(fā)必要的軟件界面和功能，將需要的視頻數(shù)據(jù)嵌入管理系統(tǒng)中，達到電子化監(jiān)控和遠程可視化生產(chǎn)。視頻網(wǎng)監(jiān)控建設(shè)涵蓋了全部生產(chǎn)車間，以及原輔料倉庫及各個安全點。

2. 全過程的質(zhì)量管理

對企業(yè)所有原輔料、包裝材料、成品等，在倉儲、生產(chǎn)、銷售過程中的質(zhì)量進行管理。

另外設(shè)計開發(fā)生產(chǎn)實驗室數(shù)據(jù)采集和監(jiān)控系統(tǒng)，實現(xiàn)檢測儀器的與管理系統(tǒng)數(shù)據(jù)接入和交換，對檢驗數(shù)據(jù)的原始記錄處理和固化。

3. 物料倉庫管理

對物料的接收和發(fā)放實施信息化管控，功能包括判定入庫物料的供應(yīng)商的合法性、自動提請抽樣檢驗、質(zhì)量狀態(tài)自動翻牌、判斷可否投入生產(chǎn)發(fā)放、自動計算投料量、材料有效期、復(fù)檢有效期預(yù)警、自動統(tǒng)計各類賬冊等。

利用RFID/條碼的特性，將倉庫各類設(shè)備與計算機系統(tǒng)緊密聯(lián)系在一起，強化倉儲現(xiàn)場和過程管理，保證倉庫管理各個環(huán)節(jié)數(shù)據(jù)運轉(zhuǎn)速度和準確性，確保企業(yè)及時準確地掌握庫存的真實數(shù)據(jù)，同時取消紙張的操作如合格證、貨位卡、貨物的狀態(tài)等等，方便操作，減小工作強度和人為差錯。

4. 企業(yè)管理

包括人力資源管理、文檔管理、辦公自動化、采購驗收、財務(wù)管理、應(yīng)收應(yīng)付、成本核算、設(shè)備管理、各類小倉庫管理、銷售管理、相關(guān)查詢及報表，供應(yīng)商管理和采購管理等。

5. 藥品電子監(jiān)管碼管理

滿足國家藥監(jiān)局對藥物的電子監(jiān)管要求，同時將原企業(yè)的防偽碼與國家電子監(jiān)管碼關(guān)聯(lián)，實現(xiàn)雙向（流通領(lǐng)域和生產(chǎn)領(lǐng)域）、雙網(wǎng)（企業(yè)內(nèi)部藥品信息查詢網(wǎng)和國家藥品電子監(jiān)管網(wǎng)）查詢。

6. 批生產(chǎn)電子記錄

平臺對生產(chǎn)全流程作業(yè)室現(xiàn)場進行實時監(jiān)控和記錄，將現(xiàn)場視頻圖像無縫接入主系統(tǒng)，并關(guān)聯(lián)到該批號藥品生產(chǎn)的批號、原輔料、人員、設(shè)備等生產(chǎn)質(zhì)檢信息，最終生成“靜態(tài)+動態(tài)”的電子版批生產(chǎn)原始記錄，并刻錄盤歸檔，永久保存。

三、實施步驟

“基于可靠性的制藥生產(chǎn)質(zhì)量管控與追溯信息平臺”能適應(yīng)制藥行業(yè)或類似行業(yè)的應(yīng)用，下面將以上海某藥業(yè)有限公司固體制劑的實施為例闡述其實施過程。

通過本項目，能準確、真實、及時地獲取生產(chǎn)全過程的數(shù)據(jù)，及時排除人為的失誤和環(huán)境干擾，使藥品從研發(fā)、生產(chǎn)到流通都能夠嚴格地按照GMP規(guī)范和最優(yōu)化工藝條件進行，從而使藥品的生產(chǎn)能真正做到高質(zhì)量、高安全性、高效率、低風(fēng)險和可追溯。

該平臺采用以“供應(yīng)商管理”為龍頭，以“藥品GMP管理”為準繩，以“工藝和質(zhì)量標準”為指導(dǎo)，以“RFID/條碼/藥品電子監(jiān)管碼的應(yīng)用”追溯整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈中物料、產(chǎn)品的制造生產(chǎn)、銷售過程。

1. 物料入庫及發(fā)放

（1）物料驗收及存放

平臺核對“物料送貨單”后，對物料供應(yīng)商進行判斷，若不符合要求，系統(tǒng)拒絕接受。物料按指定堆放。檢驗抽樣人員在抽樣前，對倉庫保管員所輸入的物料件數(shù)以及物料是否按批堆放的情況在系統(tǒng)中進行確認操作。

（2）自動抽樣確認

系統(tǒng)根據(jù)企業(yè)SOP的規(guī)定，設(shè)置了抽樣的件數(shù)規(guī)定。由系統(tǒng)采集抽樣的重量并記錄，監(jiān)控系統(tǒng)同時監(jiān)控被抽樣的件數(shù)，應(yīng)符合公式的件數(shù)。抽過樣的物料，對原電子標簽重新設(shè)置，系統(tǒng)的識別系統(tǒng)會記載，發(fā)料時將會執(zhí)行先發(fā)料的原則。

（3）自動翻綠牌

對物料進行檢驗、分析、審核，判定檢驗結(jié)果。

（4）原輔料的發(fā)放

執(zhí)行按批發(fā)放和合格放行的原則，原輔料倉庫將物料發(fā)放至車間原輔料脫包間，核對無誤后，點擊接收。

（5）包裝材料的發(fā)放

包裝倉庫人員根據(jù)領(lǐng)料單（領(lǐng)料單由車間設(shè)置后在監(jiān)控系統(tǒng)中自動生成），備料，接收人員核對無誤后，點擊接收。

2. 生產(chǎn)工序質(zhì)量控制與管理

生產(chǎn)工序質(zhì)量控制與管理模塊是該平臺的重要組成部分，按照實際生產(chǎn)情況，該模塊主要涉及7個流程：粉碎、選篩（預(yù)處理）工序、配料工序、顆粒工序、壓片工序、包衣工序、內(nèi)包裝工序、外包裝工序。本文列舉其中4個主要流程。通過這些流程，可以了解該平臺在實際生產(chǎn)中應(yīng)用的情況。

1)粉碎、選篩（預(yù)處理）工序

（1）清場合格確認：由工藝員、質(zhì)量員在系統(tǒng)中簽署清場檢查記錄和合格證，系統(tǒng)自動判別在清潔有效期內(nèi)的，允許生產(chǎn)。

（2）稱毛重：操作人員依次稱量每個品種物料的毛重，系統(tǒng)收集數(shù)據(jù)并累計各單一物料的總毛重，原電子標牌作為物料品名標識，隨物料進入預(yù)處理室。

（3）稱皮重：按工藝要求，分品種進行過篩或粉碎。按品種收集外包裝物并稱量，系統(tǒng)收集、記錄皮重并自動計算各物料的來料凈重。（注：系統(tǒng)自動對來料凈重與應(yīng)領(lǐng)重量比較，若原料小于標示量（處方量）0.2%范圍，監(jiān)控系統(tǒng)進行提示。原則上，要將少的原料補齊。）

（4）稱實際重量：過篩或粉碎后，稱量預(yù)處理后各物料的實際重量，電腦收集相關(guān)數(shù)據(jù)并自動計算物料平衡，并判斷是否符合可接受范圍，電腦同時打出新的電子標牌。

（5）交接確認：下工序配料人員與粉碎過篩人員同時在場，對過篩或粉碎后的實際重量現(xiàn)場交接確認。

2）配料工序

（1）清場合格確認：由工藝員、質(zhì)量員在系統(tǒng)中簽署清場檢查記錄和合格證，系統(tǒng)自動判別在清潔有效期內(nèi)的，允許生產(chǎn)。

（2）每料重量預(yù)確認：系統(tǒng)自動對每料重量預(yù)確認（方法：該物料預(yù)處理結(jié)束后的凈重除以料數(shù)為每料各物料的重量。習(xí)慣上是用處方量代替實際重量來計算的，這是不真實的數(shù)據(jù)）。

（3）每料重量確認：分料人員跟據(jù)系統(tǒng)預(yù)確認各物料的每料重量，逐一分料并稱重，系統(tǒng)收集真實重量、逐一記錄（允許最后一料有誤差，如實顯示），分料同時更換新的電子標簽。

3）顆粒工序

（1）清場合格確認：由工藝員、質(zhì)量員在系統(tǒng)中簽署清場檢查記錄和合格證，系統(tǒng)自動判別在清潔有效期內(nèi)的，允許生產(chǎn)。

（2）來料接受：系統(tǒng)按料對各物料的電子標簽進行掃描確認，并判斷全部無誤后接受。

（3）投料復(fù)核再確認：在操作間，由操作工對每料中各物料逐一進行投料復(fù)核（毛重），電腦收集稱量重量。

（4）配漿過程：允許物料的提前發(fā)放，和進行配漿操作，相關(guān)記錄同時進入監(jiān)控系統(tǒng)。

（5）半成品交接確認：生產(chǎn)結(jié)束后，操作工將物料送到中間站，與小庫管理人員當場稱量交接，系統(tǒng)收集重量數(shù)據(jù)并自動計算物料平衡，并判斷是否符合可接受范圍，隨后操作人員通過系統(tǒng)將相關(guān)信息輸入半成品外包裝的電子標簽。

（6）清場確認：清場過程按清場要求記錄清場記錄中。

4）外包裝工序

（1）清場確認：由工藝員、質(zhì)量員在系統(tǒng)中簽署清場檢查記錄和合格證，系統(tǒng)自動判別在清潔有效期內(nèi)的，允許生產(chǎn)。

（2）單盒與標簽領(lǐng)用復(fù)核確認：包材小庫人員將手工包裝所用的單盒、標簽送至敲章室，由敲章人員在監(jiān)控系統(tǒng)上核對品名、規(guī)格、數(shù)量無誤后，點擊確認。敲章結(jié)束后，由敲章人員將敲好的單盒、標簽送至包材小庫。

（3）外包材領(lǐng)用復(fù)核確認：包材小庫人員將外包材送至各操作間，外包操作人員在監(jiān)控系統(tǒng)該界面上，對包材小庫的發(fā)料單核對，確認無誤后，點擊接收。

（4）外包成品交接確認：外包裝成品裝箱結(jié)束后，裝箱操作人員將成品實物送至成品倉庫，裝箱人員在系統(tǒng)中輸入相關(guān)的信息，成品倉庫管理人員根據(jù)監(jiān)控系統(tǒng)中相關(guān)的信息與裝箱操作人員當場交接，無誤后點擊接收確認。

四、實施總結(jié)

該技術(shù)實現(xiàn)制造過程的“非現(xiàn)場監(jiān)管”，是以企業(yè)一體化的ERP/ MES/SFC信息體系平臺為基礎(chǔ)的。在硬件條件具備的情況下，它可以大量獲取數(shù)字化生產(chǎn)裝備和檢測儀器的信息以及環(huán)境控制信息和實時圖像信息。系統(tǒng)能將這些信息匯總到藥品批生產(chǎn)記錄之中，便于追溯；也能在條件具備的情況下按產(chǎn)品工藝預(yù)設(shè)參數(shù)控制數(shù)字化生產(chǎn)裝備和環(huán)境系統(tǒng)，還可以附加RFID/條碼等數(shù)字化裝備控制藥物加工過程中的物料交接投入，防止藥品傷害事件的發(fā)生。

（第一作者單位：上海匯環(huán)信息科技有限公司，第二作者單位：上海衡山藥業(yè)有限公司）