復(fù)方三芪丹膠囊穩(wěn)定性研究

羅文匯，畢曉黎，李素梅，許燦新，汪夢霞

(1.廣東省中醫(yī)藥工程技術(shù)研究院，廣東 廣州 510095；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405)

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復(fù)方三芪丹膠囊穩(wěn)定性研究

羅文匯1，畢曉黎1，李素梅1，許燦新2，汪夢霞2

(1.廣東省中醫(yī)藥工程技術(shù)研究院，廣東 廣州 510095；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405)

目的：考察復(fù)方三芪丹膠囊的穩(wěn)定性。方法：按擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，采用影響因素試驗、加速試驗和長期試驗方法，考察復(fù)方三芪丹膠囊的性狀、主要藥材的薄層色譜鑒別、水分、裝量差異、崩解時限、微生物限度檢查、浸出物和黃芪甲苷含量。結(jié)果：復(fù)方三芪丹膠囊的各項指標(biāo)穩(wěn)定。結(jié)論：確定復(fù)方三芪丹膠囊的有效期為12個月。

復(fù)方三芪丹膠囊；藥物穩(wěn)定性；藥物有效期

復(fù)方三芪丹膠囊是我院自主研發(fā)用于治療2型糖尿病及其并發(fā)癥的新藥制劑，方中主要含三七、黃芪、丹參、桑椹等中藥。通過臨床觀察，復(fù)方三芪丹膠囊能夠改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗，提高機體胰島素敏感性，改善β細胞胰島素分泌功能，并能減輕機體的炎癥反應(yīng)和改善機體的高凝狀態(tài)[1]。復(fù)方三芪丹膠囊具有益氣養(yǎng)陰、活血祛瘀的功效，主要用于治療氣陰兩虛、瘀血阻滯所致口干多飲善饑、小便頻數(shù)、腰膝酸軟、疲倦乏力，以及2型糖尿病并發(fā)腎病、心腦血管病等。為了探討該制劑在貯藏過程中環(huán)境對藥物的穩(wěn)定性影響，保證臨床用藥的質(zhì)量可控，并為其保質(zhì)期的確定提供依據(jù)，保障藥物的安全性、有效性，本研究參照《中國藥典》2010年版二部關(guān)于原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則的有關(guān)規(guī)定[2]及有關(guān)文獻方法[3-6]，并按照復(fù)方三芪丹膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對復(fù)方三芪丹膠囊進行穩(wěn)定性考察試驗研究。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Agilent 1200高效液相色譜儀(美國)；CAMAG REPROSTAR 3型薄層成像系統(tǒng)(瑞士)；CAMAG TLC SAMPLER 4型自動點樣儀(瑞士)；Mettler Toledo XS205DU電子分析天平(瑞士)；PBQ-II型薄層自動鋪板器(重慶南岸)；SPX-150C型溫恒濕培養(yǎng)箱(上海博迅)；DHG-9070A型電熱鼓風(fēng)干燥箱(上海精宏)；KQ5200DE型數(shù)控超聲波清洗器(昆山)；ZB-1G型智能崩解儀(天津海益達)；LDZX-50KBS型高壓蒸汽滅菌器(上海申安)；SPX-250BS-Ⅱ生化培養(yǎng)箱(上海新苗)；WD-A型藥物穩(wěn)定性檢測儀(天津新天光)。

1.2 試藥

復(fù)方三芪丹膠囊(20121201、20121202、20121203)由本院制劑室提供；三七皂苷R1對照品(110745-200617)、人參皂苷Rg1對照品(110703-201128)、人參皂苷Rb1對照品(110704-200420)、黃芪甲苷對照品(110781-200613)、三七對照藥材(120941-201108)、黃芪對照藥材(121462-200609)、桑椹對照藥材(121158-200602)均購于中國食品藥品檢定研究院；D101大孔吸附樹脂由天津市大鈞科技開發(fā)有限公司提供，乙腈為MERCK色譜純試劑，水為超純水，其他試劑為分析純；硅膠G薄層板，購于青島海洋化工廠分廠。

2 方法與結(jié)果

2.1 考察項目與方法

2.1.1 性狀 本品為硬膠囊劑，內(nèi)容物為棕黃色至棕褐色顆?；蚍勰?，氣微，味微苦。

2.1.2 鑒別 參照復(fù)方三芪丹膠囊制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[7]的有關(guān)方法，對方中三七、黃芪、桑椹、丹參等進行薄層色譜法鑒別，結(jié)果見圖1、圖2、圖3。

圖1 黃芪、三七薄層色譜

圖2 丹參薄層色譜

2.1.3 水分 按照《中國藥典》2010年版一部附錄Ⅸ H水分測定法進行檢測，規(guī)定水分不得超過9.0%。

圖3 桑椹薄層色譜

2.1.4 裝量差異 取復(fù)方三芪丹膠囊供試品10粒，分別精密稱定重量，傾出內(nèi)容物(不得損失膠囊殼)，硬膠囊囊殼用小刷或其他適宜的工具拭凈，再分別精密稱定囊殼重量，求出每粒內(nèi)容物的裝量，每粒裝量應(yīng)在0.45～0.55g之間，超出裝量差異限度的不得多于2粒，并不得有1粒超出1.0g。

2.1.5 崩解時限 按照《中國藥典》2010年版一部附錄Ⅻ A崩解時限檢查法檢查，應(yīng)在30min內(nèi)全部崩解。

2.1.6 微生物限度檢查 按照《中國藥典》2010年版一部附錄ⅫⅠ C微生物限度檢查法檢查，細菌數(shù)每1g不得超過1 000cfu，霉菌和酵母菌數(shù)1g不得超過100cfu，不得檢出大腸埃希菌和活螨。

2.1.7 浸出物 按照《中國藥典》2010年版一部附錄Ⅹ A醇溶性浸出物測定法熱浸法項下的方法進行測定，以乙醇為浸出溶劑。規(guī)定本制劑醇溶性浸出物不得少于32%。

2.1.8 含量測定 按照復(fù)方三芪丹膠囊制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[7]的方法進行測定，本制劑每粒(0.5g)含黃芪以黃芪甲苷量(C41H68O14)計，不得少于0.13mg。

2.2 影響因素試驗

2.2.1 高溫試驗 將復(fù)方三芪丹膠囊(20121201)置于60℃恒溫干燥箱中10天，分別于第0天、第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性考察項目進行檢測，考察變化情況。結(jié)果各批供試品的性狀、薄層色譜鑒別、裝量差異、崩解時限、微生物限度檢查均符合規(guī)定，其余項目見表1。

表1 復(fù)方三芪丹膠囊高溫試驗結(jié)果

2.2.2 高濕度試驗 將復(fù)方三芪丹膠囊(20121201)置于溫度為25℃、相對濕度為(95%±5%)的恒溫恒濕箱中10天，分別于第0天、第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性考察項目進行檢測，考察變化情況。結(jié)果各批供試品的性狀、薄層色譜鑒別、裝量差異、崩解時限、微生物限度檢查均符合規(guī)定，其余項目見表2。

2.2.3 強光照射試驗 將復(fù)方三芪丹膠囊(20121201)置于藥物穩(wěn)定性檢查儀，在照度為(4 500lx±500lx)的條件下放置10天，分別于第0天、第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性考察項目進行檢測，考察變化情況。結(jié)果各批供試品的性狀、薄層色譜鑒別、裝量差異、崩解時限、微生物限度檢查均符合規(guī)定，其余項目見表3。

表2 復(fù)方三芪丹膠囊高濕度試驗結(jié)果

表3 復(fù)方三芪丹膠囊強光照射試驗結(jié)果

2.3 加速試驗

將三批復(fù)方三芪丹膠囊供試品，分別于溫度為(40℃±2℃)、相對濕度為(75%±5%)條件下放置6個月，分別在第0個月、1個月、2個月、3個月、6個月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。結(jié)果各批供試品的性狀、薄層色譜鑒別、裝量差異、崩解時限、微生物限度檢查均符合規(guī)定，其余項目見表4。

表4 復(fù)方三芪丹膠囊加速試驗結(jié)果

2.4 長期穩(wěn)定試驗

將三批復(fù)方三芪丹膠囊供試品，分別于溫度為(25℃±2℃)、相對濕度為(60%±10%)條件下放置24個月，每3個月取樣一次，分別在第0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。結(jié)果各批供試品的性狀、薄層色譜鑒別、裝量差異、崩解時限、微生物限度檢查均符合規(guī)定，其余項目見表5。

3 討論

影響因素試驗中高溫、高濕度、強光照射對復(fù)方三芪丹膠囊的影響在穩(wěn)定性考察項目均無明顯變化，但考慮中藥的組方復(fù)雜，所以建議陰涼干燥處保存。加速試驗和長期穩(wěn)定試驗表明，復(fù)方三芪丹膠囊的三批供試品在溫度為(40℃±2℃)、相對濕度為(75%±5%)條件下放置6個月，在溫度為(25℃±2℃)、相對濕度為(60%±10%)條件下放置12個月，其外觀性狀、主要藥材的薄層色譜鑒別、水分、裝量差異、崩解時限、微生物限度檢查、浸出物和黃芪甲苷含量等各項指標(biāo)均無明顯變化，可初步確定復(fù)方三芪丹膠囊的有效期為12個月。

表5 復(fù)方三芪丹膠囊長期穩(wěn)定試驗結(jié)果

[1] 汪何,呂雄,江丹,等.三芪丹顆粒改善2型糖尿病胰島素敏感性的臨床研究[J].中華中醫(yī)藥雜志,2011,26(8):1749-1751.

[2] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].二部.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄199.

[3] 郭美華,張新建,馬妍妍,等.天銀膠囊的穩(wěn)定性考察[J].中國藥師,2009,12(12):1692-1696.

[4] 趙曉風(fēng),吳友良,張浩,等,展舒膠囊穩(wěn)定性考察[J].中國藥業(yè),2011,20(4):21-22.

[5] 賀延新,劉素玲,蔡益銳.熟地強筋丸的穩(wěn)定性考察[J].中國藥師,2012,15(9):1246-1248.

[6] 曾聰彥,梅全喜,廖偉坤.熄風(fēng)通腦膠囊穩(wěn)定性考察[J].中國執(zhí)業(yè)藥師,2014,11(1):23-27.

[7] 李素梅,畢曉黎,李養(yǎng)學(xué),等.復(fù)方三芪丹膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究[J].江西中醫(yī)藥,2012,43(2):59-61.

(責(zé)任編輯：魏 曉)

Study on the Stability of Fufangsanqidan Capsules

Luo Wenhui1, Bi Xiaoli1, Li Sumei1, Xu Canxin2, Wang Mengxia2

(1.Guangdong Province Engineering Technology Research Institute of Chinese Medicine,Guangzhou 510095，China;2.Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405，China)

Objective:To study the stability of Fufangsanqidan capsules. Methods:Influencing factor test, short-time test and long-run test were conducted to test the items: property, identification, moisture content, filling weight, disintegration time limit, microbial limits, extractive and the content of astragaloside Ⅳ. Results:All the items of influencing factor test, short-time test and long-run test met the standards. Conclusion:Fufangsanqidan capsules presents good stability and the expiration date is 12 moths.

Fufangsanqidan Capsules;Stability;Expiration Date

2014-05-13

廣州市科技和信息化局科技攻關(guān)專項(2012J4300075)

羅文匯(1980-)，男，廣東省中醫(yī)藥工程技術(shù)研究院副主任中藥師，研究方向為中藥質(zhì)量評價。

R284

A

1673-2197(2014)17-0015-03