前列腺癌干細(xì)胞的研究進(jìn)展

劉 欣劉麗麗曹靖晨陸志平綜述 顧 曉江 明審校

1. 江蘇省靖江市人民醫(yī)院泌尿外科（靖江 214500）;

2. 南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究室核受體與腫瘤研究實(shí)驗(yàn)室; 3. 江蘇省蘇北人民醫(yī)院泌尿外科

·綜 述·

前列腺癌干細(xì)胞的研究進(jìn)展

劉 欣1劉麗麗2曹靖晨2陸志平1綜述 顧 曉3江 明2審校

1. 江蘇省靖江市人民醫(yī)院泌尿外科（靖江 214500）;

2. 南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究室核受體與腫瘤研究實(shí)驗(yàn)室; 3. 江蘇省蘇北人民醫(yī)院泌尿外科

前列腺癌是歐美國家最常見的上皮性惡性腫瘤，占所有惡性腫瘤的29%，致死率在美國僅次于肺癌。中國前列腺癌的發(fā)病率遠(yuǎn)低于歐美國家，但研究表明，近年來，我國尤其是上海等經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)區(qū)域前列腺癌的發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)[1]。目前，前列腺癌的發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但前列腺癌的高發(fā)人群集中于老年人，年齡越大發(fā)病率越高。有研究發(fā)現(xiàn)，睪丸不發(fā)育或沒有睪丸的人不發(fā)生前列腺肥大，也不發(fā)生前列腺癌，說明前列腺癌的發(fā)生與男性睪丸和雄激素（androgens）有著密切的關(guān)系。各國特別是歐美國家每年投入巨額經(jīng)費(fèi)進(jìn)行前列腺癌基礎(chǔ)研究及臨床治療，但至今尚未獲得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。“癌干細(xì)胞學(xué)說”為探討前列腺癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制及治療開拓了思路，本文就“癌干細(xì)胞學(xué)說”、前列腺癌干細(xì)胞的起源、表面標(biāo)志物、信號(hào)通路和臨床意義等方面做一綜述。

一、“癌干細(xì)胞學(xué)說”

二十世紀(jì)九十年代，Lapidot 等[2]首次發(fā)現(xiàn)在白血病腫瘤細(xì)胞中只有少數(shù)細(xì)胞表型為CD34+CD38-，且這些細(xì)胞接種在非肥胖糖尿病/嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠體內(nèi)后可導(dǎo)致癌癥形成，隨后被證實(shí)這些細(xì)胞屬于腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞（tumor stem cell, TSC或 tumor-initiating cell, TIC）又稱為癌干細(xì)胞（cancer stem cells，CSC）是一類具有自我更新能力、無限增殖能力和多分化潛能的細(xì)胞[3]，它們數(shù)目稀少、有端粒酶活性、異質(zhì)化特性和高致瘤性[4]。大量研究表明，實(shí)體腫瘤的邊緣細(xì)胞具有間充質(zhì)細(xì)胞特點(diǎn)，而且表達(dá)腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物[3]，如乳腺癌[1]、顱內(nèi)腫瘤[5]、肺癌[6]、結(jié)腸癌[7]、卵巢癌[8]、胰腺癌[9]、前列腺癌[10]和甲狀腺腫瘤[11]等。且隨著Ponti等[12]從乳腺癌、Singh等[5]從腦腫瘤等實(shí)體瘤中成功分離出相應(yīng)的癌干細(xì)胞，證實(shí)了癌干細(xì)胞的存在。

二、前列腺癌及前列腺癌干細(xì)胞的起源

人類及鼠前列腺都包含3種不同的、分化的上皮細(xì)胞：基底細(xì)胞（Basal Cells, BC）、管腔上皮細(xì)胞（Luminal Cells, LC）及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（neuroendocrine, NE）?；准?xì)胞位于基底膜上面的基底層，高表達(dá)CK5、CK14、CD44、CD133、p63和Bcl-2等分子標(biāo)記，且有較低表達(dá)雄激素受體（AR）。而管腔上皮細(xì)胞則位于基底層上面，分泌前列腺蛋白，高表達(dá)CK8、CK18、CK19、前列腺特異性抗原（PSA）、前列腺酸性磷酸酶（PAP）、CD57和AR等分子標(biāo)記。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞則較為罕見，僅對(duì)突觸素及嗜鉻粒蛋白A表達(dá)陽性[13]。最新研究表明，表觀遺傳修飾可能參與了前列腺組織分化過程，如：5-羥甲基胞嘧啶在正常的人類前列腺管腔細(xì)胞中的表達(dá)更為豐富，而在基底細(xì)胞中表達(dá)較低，由此證實(shí)，應(yīng)用合適的表觀遺傳修飾作為分子標(biāo)記，可區(qū)分前列腺管腔細(xì)胞的分化過程。

雄激素去勢(shì)治療后正常成年小鼠前列腺萎縮，90%以上的管腔細(xì)胞及少量基底細(xì)胞發(fā)生凋亡。然而，雄激素恢復(fù)后，前列腺則恢復(fù)至正常大小[14]，且這種萎縮-恢復(fù)過程可重復(fù)30次以上，間接證明前列腺干細(xì)胞可能對(duì)雄激素撤退具有一定的耐受性。

目前，前列腺癌的起源尚存在一些爭(zhēng)議。最初認(rèn)為終末分化的管腔細(xì)胞是所有致瘤細(xì)胞的來源[15]，因?yàn)椋?5%的未治療原發(fā)前列腺癌表現(xiàn)為腺泡癌，管腔樣細(xì)胞高表達(dá)AR和PSA，而基底樣細(xì)胞則較少表達(dá)這兩種蛋白[13]。此外，Zhou等[16]發(fā)現(xiàn)將雄激素去勢(shì)耐受Nkx3-1表達(dá)細(xì)胞（castration-resistant Nkx3-1-expressing cells, CARNs）腎包膜下種植后，可形成前列腺管狀結(jié)構(gòu)，且CARNs中人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（PTEN）腫瘤抑制基因缺失及予以雄激素處理后，可導(dǎo)致高等級(jí)PIN及腫瘤形成，說明CARNs可能作為前列腺癌的起源細(xì)胞。Choi等[17]運(yùn)用譜系跟蹤方法，重組基底細(xì)胞特異誘導(dǎo)Cre重組酶系統(tǒng)（K14-CreERTg/Tg; mTmGTg/Tg）及管腔上皮細(xì)胞特異誘導(dǎo)Cre重組酶系統(tǒng)（K8-CreERTg/Tg; mTmGTg/Tg），發(fā)現(xiàn)管腔上皮細(xì)胞在Pten基因敲除后，更容易直接向惡性腫瘤轉(zhuǎn)變，而基底細(xì)胞似乎需要先分化成具有轉(zhuǎn)化功能的管腔上皮細(xì)胞，進(jìn)而再轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞?？傊@些模型研究可證實(shí)小鼠前列腺管腔上皮細(xì)胞可以作為前列腺癌的起源細(xì)胞。

然而，經(jīng)組織重組/移植實(shí)驗(yàn)證明前列腺基底細(xì)胞更容易向惡性轉(zhuǎn)變。轉(zhuǎn)錄因子ERG1及融合基因TMPRSS2過表達(dá)后，小鼠前列腺基底細(xì)胞/干細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致發(fā)育障礙和前列腺上皮內(nèi)瘤變（PIN），而在管腔上皮細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞中未見相似表型[18]。并且，將小鼠基底細(xì)胞/干細(xì)胞中的AKT 和 AR過表達(dá)后，可見形成惡性程度較高的低分化癌[19]。值得注意的是，當(dāng)在良性前列腺基底細(xì)胞 （CD49fhiTrop2hi）和管腔上皮細(xì)胞（CD49floTrop2hi）過表達(dá)時(shí)，只有基底細(xì)胞易向惡性轉(zhuǎn)化，且在免疫缺陷老鼠體內(nèi)可形成前列腺癌，發(fā)現(xiàn)為類似于前列腺癌患者的腫瘤組織學(xué)特點(diǎn)[20]。Goldstein等[20]從人類的良性前列腺增生組織中可以分離出基底細(xì)胞和管腔上皮細(xì)胞，將腫瘤基因?qū)肷鲜黾?xì)胞后，移植至小鼠體內(nèi)，證實(shí)了是基底細(xì)胞而非管腔細(xì)胞產(chǎn)生了類似于人體內(nèi)前列腺癌的腫瘤組織。這項(xiàng)研究結(jié)果表明，基底細(xì)胞可能是PCSC的主要來源?？傊徽撌侨祟惽傲邢龠€是小鼠前列腺中，基底細(xì)胞都可以作為前列腺癌的起源細(xì)胞。

無論前列腺癌的起源細(xì)胞為何種細(xì)胞，都需要注意前列腺癌的起源細(xì)胞不同于前列腺癌干細(xì)胞的起源。前列腺癌干細(xì)胞（prostate cancer stem cells，PCSC）類似于正常前列腺干細(xì)胞，壽命較長，一直處于靜息或慢周期狀態(tài)，保持低分化狀態(tài)，具有胚胎干細(xì)胞特性[21]，低表達(dá)PSA[22]和CK18/CK19（HLA）等[23]分化標(biāo)志物。研究證實(shí)，低分化PCSCs越多，腫瘤侵襲性越強(qiáng)[24]，具有腫瘤干細(xì)胞特性[25]。有證據(jù)表明前列腺癌干細(xì)胞來自于前列腺干細(xì)胞。干細(xì)胞和癌干細(xì)胞（cancer stem cells，CSC）具有許多相似的特征：如自我更新能力無限增殖能力、多分化潛能、永生性及具有相同的細(xì)胞表面標(biāo)志（如CD133、角蛋白CK5、CK14等）和相同信號(hào)傳導(dǎo)通路（如Notch、Wnt、Hedgehog）等，且它們都不表達(dá)雄激素受體。前列腺干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化是在雄激素存在的情況下大部分上皮干細(xì)胞分化為雄激素依賴的上皮癌細(xì)胞。

早在上世紀(jì)80年代，Barrandon等[26]已對(duì)人表皮角質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行克隆形成實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)單個(gè)角質(zhì)細(xì)胞貼壁培養(yǎng)所形成的克隆具有不同的形態(tài)和侵襲能力，根據(jù)形態(tài)可將其分為3類，即全克隆（holoclone）、部分克?。╩eroclone）和副克隆（paraclone）。其中，全克隆最大，可達(dá)10～30 mm2， 呈規(guī)則的類圓形， 且邊緣光滑，由小體積的細(xì)胞緊密貼合而成，具有最強(qiáng)的再生能力；副克隆是由較大的細(xì)胞疏松組合形成，再生及傳代能力較低，一般不能傳代超過15代；而部分克隆大小介于前兩者之間，形態(tài)不規(guī)則，是全克隆或副克隆的過渡階段[27]。類似于原代角化細(xì)胞，長期培養(yǎng)的鱗狀細(xì)胞癌，以及許多其他的上皮癌細(xì)胞，也可以形成不同類型的克隆。Li等[27]已證實(shí)前列腺癌細(xì)胞與人表皮角質(zhì)細(xì)胞一樣，可形成明顯的克隆形態(tài)（如圖1），且具有不同的增殖和自我更新能力，全克隆中包含有干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞，表達(dá)干祖細(xì)胞表面標(biāo)記物CD44,α1β2整合素及β-連環(huán)蛋白，可加快腫瘤進(jìn)展轉(zhuǎn)移情況。

圖1 PC-3細(xì)胞的克隆形態(tài)

三、前列腺癌干細(xì)胞的表面標(biāo)志物

常見前列腺癌干細(xì)胞的表面標(biāo)志物包括CD44、Sca-1、CD133+/α1β2hi和ABCG2等。

（一）黏附分子CD44

CD44是一種透明質(zhì)酸結(jié)合的細(xì)胞表面糖蛋白，分布極為廣泛，在內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞表面均有表達(dá)。CD44通常用于FACS癌干細(xì)胞的分選。因其沒有特異性，當(dāng)需要分選PCSCs時(shí)，CD44通常輔以多種其他標(biāo)記。已有文獻(xiàn)證實(shí)，在前列腺癌細(xì)胞株形成的干細(xì)胞球中，CD44的表達(dá)顯著[28]。CD44+/CD24的DU145[29]和LNCaP[30]細(xì)胞所形成的干細(xì)胞球具有分化潛能。

（二）干細(xì)胞抗原1（Stem cell antigen-1，Sca1）

Sca1是一種18KD的磷脂酰肌醇錨定蛋白，屬于Ly26抗原家族成員之一，在某些組織的干/祖細(xì)胞中表達(dá)陽性，如造血細(xì)胞、心肌組織、乳腺、皮膚、肌肉和睪丸等。Sca-1細(xì)胞在前列腺癌中可表現(xiàn)出干細(xì)胞特性，具有多向分化及增殖能力。60%以上的Sca1+細(xì)胞可協(xié)同表達(dá)整合素α6/CD49f和Bcl-2。Sca1+細(xì)胞表現(xiàn)出激素非依賴性，當(dāng)雄激素去勢(shì)后Sca1+細(xì)胞增多[31]。研究表明，Sca1+鼠前列腺細(xì)胞在慢病毒介導(dǎo)的AKT1過表達(dá)后，可表現(xiàn)為PIN[31]，進(jìn)而可進(jìn)展為前列腺癌，證明AKT高表達(dá)活性的Sca1+細(xì)胞可作為前列腺癌病變的起源。

（三）CD133+/α2β1hi（高表達(dá)）

CD133是一種分子量為120kD具有5個(gè)跨膜區(qū)的糖蛋白，是一種早期抗原，已成為多種腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)記分子。Collins等[32]已成功從原代培養(yǎng)的前列腺癌細(xì)胞中分離高純度的CD44+/整合素α2β1+/CD133+細(xì)胞（共表達(dá)此3種分子的細(xì)胞），并利用體外克隆形成實(shí)驗(yàn)、FACS和免疫熒光技術(shù)等，證實(shí)這些細(xì)胞具有多向分化、克隆形成、自我更新和較強(qiáng)的增殖潛能，即干細(xì)胞特性（干性）。

（四）ATP結(jié)合膜轉(zhuǎn)運(yùn)體（ABCG2）

ABCG2與前列腺癌多重耐藥相關(guān)，被認(rèn)為是分選化療耐藥性腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞的分子基礎(chǔ)[16]。ABCG2+的細(xì)胞被證實(shí)是具有多向分化潛質(zhì)的祖細(xì)胞，而ABCG2-的細(xì)胞為腫瘤干細(xì)胞。說明ABCG2可能并不是腫瘤干細(xì)胞分選的理想標(biāo)記分子，但是卻是識(shí)別腫瘤耐藥性的重要標(biāo)志。

四、前列腺癌干細(xì)胞的信號(hào)通路

常見前列腺癌干細(xì)胞研究的信號(hào)通路包括Notch、Wnt/β-Catenin、PTEN/PI3K/Akt和Sonic hedgehog(Shh)等。

（一）Notch通路

Notch是由四分之一Notch基因（Notch1-4）編碼的異二聚體Ⅰ型跨膜受體蛋白，Notch受體和其配體結(jié)合后使其被激活，從而產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)結(jié)合域（ICN），已有研究表明，ICN1在干細(xì)胞和CSCs中的表達(dá)上調(diào)[33]。最新研究表明，PCSCs中的ICN1活化蛋白水平顯著提高，且PCSCs比非前列腺癌干細(xì)胞的化療耐受性高得多[19]，說明Notch通路參與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展過程。

（二）Wnt/β-Catenin通路

Wnt信號(hào)通路是一條與配體、受體、輔助受體及下游分子協(xié)同作用的復(fù)雜的信號(hào)通路，在有絲分裂中可以影響同源染色體的定位，且其突變將導(dǎo)致染色質(zhì)異常高表達(dá)或干擾Wnt信號(hào)通路以促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生。同時(shí)，Bisson等[34]發(fā)現(xiàn)Wnt信號(hào)通路不依賴于AR，推測(cè)其可能是雄激素耐受性相關(guān)的主要信號(hào)通路。

（三）PTEN/PI3K/Akt信號(hào)通路

研究證實(shí)，在前列腺癌中，腫瘤抑制基因PTEN發(fā)生了突變，而且，PTEN基因功能的喪失及AKT信號(hào)的激活同時(shí)也參與人前列腺癌的發(fā)生。小鼠PTEN基因敲除以后，前列腺組織可形成原位癌，并進(jìn)一步發(fā)展成轉(zhuǎn)移性癌腫瘤。Dubrowska等[35]研究亦發(fā)現(xiàn)PTEN/PI3K/Akt信號(hào)通路在維持前列腺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞的自我更新與分化中具有重要作用。

（四）Sonic hedgehog（Shh）通路

hedgehog（Hh）和其受體Patched（PTCH）和Smoothened（SMO）在胚胎發(fā)育和成年干細(xì)胞自我更新及再生和腫瘤的維持等方面起著至關(guān)重要的作用。Chang等[22]研究表明Hedgehog 信號(hào)通路在正常前列腺基底細(xì)胞/干細(xì)胞向PCSCs轉(zhuǎn)化過程中起著重要作用，并且影響著PCSCs向轉(zhuǎn)移性腫瘤的轉(zhuǎn)變過程。

五、研究前列腺癌干細(xì)胞的臨床意義

（一）針對(duì)前列腺癌干細(xì)胞高表達(dá)ABCG2和端粒酶的治療

前列腺癌干細(xì)胞中ABC膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCG2呈高表達(dá)、端粒酶的水平明顯升高, 通過抑制ABCG2及端粒酶活性可以抑制前列腺癌干細(xì)胞的生長[36]。且根據(jù)ABCG2+的細(xì)胞是具有多向分化潛質(zhì)的祖細(xì)胞，而ABCG2-的細(xì)胞為腫瘤干細(xì)胞特點(diǎn)，設(shè)計(jì)抑制劑結(jié)合化療藥物使用亦能改善臨床治療的效果及預(yù)后。

（二）針對(duì)前列腺癌干細(xì)胞微環(huán)境的治療

可能會(huì)抑制前列腺癌干細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化及分化過程。通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞因子的表達(dá)，可以顯著抑制腫瘤的生長、浸潤和復(fù)發(fā)。目前研究證明，常規(guī)前列腺癌的治療會(huì)導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的變化，進(jìn)而產(chǎn)生WNT16B蛋白，可能會(huì)提高腫瘤耐藥性，致使腫瘤增殖或侵襲[37]。因此,同時(shí)針對(duì)前列腺癌干細(xì)胞及其分化細(xì)胞和微環(huán)境可以設(shè)計(jì)很好的前列腺癌的靶向治療策略。

（三）針對(duì)前列腺癌干細(xì)胞信號(hào)通路的治療

針對(duì)前列腺癌干細(xì)胞Notch和PTEN/PI3K/Akt信號(hào)通路的靶向治療，可以阻止前列腺癌的發(fā)展和復(fù)發(fā)。如Hedgehog通路抑制劑環(huán)王巴明可導(dǎo)致異種移植到裸鼠體內(nèi)的低分化、高致瘤性人前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C3發(fā)生凋亡。且最新研究表明，粗糠柴毒素可通過PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路誘導(dǎo)前列腺癌干細(xì)胞發(fā)生自噬與凋亡，從而抑制前列腺癌的進(jìn)展[23]。

六、展望

前列腺“癌干細(xì)胞學(xué)說”的提出令我們對(duì)前列腺癌的分子機(jī)制有了更深入的認(rèn)識(shí)，近年來在前列腺癌干細(xì)胞的研究方面取得了一些進(jìn)展，如關(guān)于前列腺干細(xì)胞的成功分離和鑒別、表面標(biāo)志物和信號(hào)通路的認(rèn)識(shí)等。但目前對(duì)前列腺癌干細(xì)胞的研究仍然處于初級(jí)階段，還有許多問題亟需解決，譬如如何更好地分離鑒定前列腺癌干細(xì)胞及其表型，其分化不同階段表達(dá)的表面標(biāo)志物是否相同，它在雄激素非依賴性前列腺癌（androgen independent prostate cancer，AIPC）形成中的具體機(jī)制，還有如何將癌干細(xì)胞發(fā)生和發(fā)展的分子機(jī)制轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用等。目前, 各種前列腺癌的治療方法效果均不盡人意，特別是當(dāng)患者在接受早期治療后，很大一部分到中后期都發(fā)展成為致死性的AIPC，這可能因?yàn)槲覀兛剐奂に刂委煏?huì)殺死瞬時(shí)擴(kuò)增和增殖的癌細(xì)胞，而作為前列腺癌發(fā)生根源的前列腺癌干細(xì)胞卻存活下來，從而導(dǎo)致前列腺癌的復(fù)發(fā)和發(fā)展。因此深入地了解前列腺癌干細(xì)胞將有利于人類更好地針對(duì)前列腺癌干細(xì)胞進(jìn)行治療, 更有效地治療前列腺癌患者。

致謝：本課題受國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號(hào)：81372772）和江蘇特聘教授科研基金[蘇教師（2012）34]資助

前列腺腫瘤; 腫瘤干細(xì)胞

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（2014-09-10收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.11.017

R 737.25