那些年，我們忽略的膽固醇

閔青

“在近100年來的醫(yī)學研究界，膽固醇的危害遲遲得不到權威科學家的認可，被長期排斥在“主流”醫(yī)學科學家的視線之外?！被仡櫰鹉懝檀佳芯康臍v史，趙水平教授對本刊記者表示。

膽固醇，人們酒席餐桌上的“?？汀保祟愒S多動脈粥樣硬化性心血管疾病如冠心病、卒中等的發(fā)生，都與它有著密不可分的關系。但是，這個在今天被人們廣為接受的觀點，來得卻不那么容易。

“長期以來，對膽固醇學說各種有意無意的忽視甚至排斥，換來的是不斷攀升的黑色數(shù)字?！壁w水平教授說。

初涉“無人區(qū)”：尸解中的驚奇發(fā)現(xiàn)

據(jù)介紹，最早發(fā)現(xiàn)膽固醇升高與冠心病關系的，是被稱為“類固醇之父”的德國化學家阿道夫·溫道斯（Adolf Windaus， 1876-1959）。1901年，溫道斯開始了對膽固醇的研究。那時候，人們對膽固醇的結構幾乎一無所知。

1910年，溫道斯在一次對人體尸解標本的研究中驚奇地發(fā)現(xiàn)，與健康人相比較，那些生前患有冠心病的尸解標本的相應部位所含的膽固醇含量要明顯高出20～26倍，且主要沉積在粥樣斑塊內(nèi)。他及時向世人報告了這個偉大發(fā)現(xiàn)，甚至大膽地預測，膽固醇的升高很可能是促使動脈粥樣硬化斑塊的一個潛在原因。

然而，溫道斯的研究結果僅發(fā)表在德國國內(nèi)一份毫不起眼的學術雜志上，再加上溫道斯使用的是他的母語--德語，因此這個發(fā)現(xiàn)盡管意義非常，但學術影響卻相當有限，難以被人們所關注。有趣的是，三年后（1913年），對溫道斯的發(fā)現(xiàn)毫不知情的病理學家阿尼茨科夫（Anitschkow），無心插柳，證實并豐富了溫道斯的發(fā)現(xiàn)。

“無心插柳”的意外收獲

1913年，前蘇聯(lián)病理學家阿尼茨科夫（Anitschkow），向世人公布了一個著名的動物實驗結果。但就是這樣一個小小的動物實驗，讓當時學術界流行的兩大學術觀點幾近崩潰。

他沒有受到當時非常時髦的學說——“蛋白質毒性”學說的束縛，而是獨辟蹊徑--或者是突發(fā)奇想，把目光從當時的科學寵兒蛋白質轉到了被世人所忽視的膽固醇上來，決定用從蛋黃中提煉的膽固醇（而不是包括蛋白的整個雞蛋）來喂養(yǎng)家兔。70天后，阿尼茨科夫驚奇地發(fā)現(xiàn)，高膽固醇喂養(yǎng)家兔的主動脈弓內(nèi)布滿了脂質條紋，無論是外觀形態(tài)還是顯微鏡形態(tài)，均與人動脈粥樣硬化病理形態(tài)高度一致。這個結果不僅動搖了當時無所不能的“蛋白質毒性”學說，也推翻了動脈粥樣硬化只發(fā)生在“老年兔”的觀點。

從家兔到大鼠：40年的彎路

阿尼茨科夫的成功激發(fā)了人們的興趣，后繼者嘗試在其他動物身上重復同樣的實驗。然而，最常見的實驗動物--鼠的研究結果卻令人失望。

1938年，Wilens和Sproul以高膽固醇喂養(yǎng)大鼠長達700天，仍未在這些大鼠身上發(fā)現(xiàn)任何動脈粥樣硬化跡象。這給支持阿尼茨科夫的學者潑了一瓢冷水，該實驗也再次提示，在自然狀態(tài)下，高膽固醇飲食并不能誘發(fā)大鼠動脈粥樣硬化。

1952年，Hartroft等人做了一項有趣的實驗，首次嘗試給大鼠喂養(yǎng)低膽堿飲食。膽堿是肝臟消除膽固醇的必備物質。結果發(fā)現(xiàn)，低膽堿飲食的大鼠中發(fā)生了動脈粥樣硬化。

這個實驗結果啟發(fā)了部分學者，使他們對之前高膽固醇飲食大鼠動脈粥樣硬化模型的失敗原因進行了重新審視。原來，天然的大鼠之所以不會因進食高膽固醇飲食而發(fā)生動脈粥樣硬化，是因為大鼠更接近于肉食動物，這類動物能高效代謝飲食中攝取的膽固醇，從而防止了血液中膽固醇水平的升高，避免了動脈粥樣硬化的發(fā)生。

1954年，Malinow決定采用“雙管齊下”的策略。在人為損害大鼠膽固醇代謝功能的基礎上，再給予高膽固醇飲食。結果發(fā)現(xiàn)，試驗鼠體內(nèi)血漿膽固醇水平顯著增高。更令人驚喜的是，這些大鼠均發(fā)生了動脈粥樣硬化。

“罪犯”落網(wǎng)，初戰(zhàn)告捷

趙水平教授告訴記者，經(jīng)過近百年的研究，人們逐漸認識到，膽固醇是引發(fā)人類冠心病的主要罪魁禍首。其中代表性的研究為1958年世界衛(wèi)生組織（WHO）組織的七國研究和1973年美國哈佛大學進行的弗萊明漢研究。

弗萊明漢研究在美國波士頓附近的小鎮(zhèn)弗萊明漢進行，通過對當?shù)?代人、連續(xù)56年的調查證實，膽固醇水平升高與冠心病呈顯著的線性相關。

另外，我國北京、上海兩地的流行病學調查表明，20世紀80年代之前，我國人群膽固醇水平并不是很高。從1985～1999年，北京人群總膽固醇水平升高24%，冠心病死亡率也成倍增加，其中膽固醇水平升高的貢獻占77%。

總之，許多國內(nèi)外流行病學資料都證實，只要膽固醇水平升高，冠心病危險就會升高。

漫長的辯證之路

要驗證膽固醇與AS（動脈粥樣硬化）的關系，就必須經(jīng)過嚴格、科學設計的大型臨床試驗來證實。

“半個世紀以來，全球開展了大量臨床研究，旨在通過降膽固醇防治冠心病。主要分為兩大類：一類是飲食干預，一類是藥物降脂。”趙教授說。

洛杉磯退伍軍人研究（LAVS）是最早進行的飲食干預實驗。它始于1959年，持續(xù)長達8年半，旨在觀察調節(jié)飲食結構是否能夠降低血脂和預防冠心病。它屬于冠心病一級預防研究，也就是中國古代醫(yī)學所提倡的“治未病之病”、“未病先防”。結果表明，調整飲食結構能夠降低血漿膽固醇水平，并有助于預防冠心病。同年的芬蘭精神病醫(yī)院研究也證實了這一結論。

1973年，挪威奧斯陸研究證實，進行飲食控制和戒煙可減少冠心病事件47%。WHO歐洲協(xié)作研究證實，通過改善生活方式也可顯著降低冠心病的發(fā)病率。

他汀的問世

趙教授說，他汀之于心血管疾病堪比青霉素之于感染性疾病。

第二次世界大戰(zhàn)之后，冠心病發(fā)病率和死亡率急劇增加，一躍成為威脅全球人類生命的頭號殺手。然而，早期可以應用的降脂藥物種類和療效均相當有限。為此，尋找一種更為強效、安全的新型降脂藥物，就逐漸提上日程。由于意識到這其中的無限商機，全球各大醫(yī)藥公司幾乎均參與到這場膽固醇戰(zhàn)爭中來。在這場抗擊膽固醇浩蕩大軍中，供職于日本三共株式會社的遠藤？章博士無疑是一位幸運的耕耘者。endprint

1971年，遠藤結束留學后回到日本，立即著手降膽固醇藥物的研發(fā)。務實的遠藤選擇了“土法冶金”的方法，從霉菌和蘑菇中提取膽固醇合成抑制劑。之所以選擇這兩種天然生物，多半是出于一種科研的直覺，因為當時并沒有確鑿的證據(jù)表明，這兩種生物代謝中能產(chǎn)生某種代謝產(chǎn)物，能殺死其他微生物的現(xiàn)象。

“土法冶金”的風險很大，因為科學的魅力和風險均源于其未知性，可以說，沒有任何現(xiàn)實保證這種方法就一定能夠發(fā)現(xiàn)他汀，而且即便發(fā)現(xiàn)也未必能夠成為藥品。好在遠藤還年輕，35歲的他給自己預訂的研發(fā)時間為2年，如果2年內(nèi)找不到他汀，他將決定洗手不干，這樣浪費2年光陰也無所謂。沒想到，兩年后，遠藤竟然夢想成真。

回國后的遠藤在三共株式會社公司的支持下，立即成立了4個研究小組，準備從霉菌和蘑菇菌類中篩選他汀。遠藤與同事們夜以繼日，在2年時間內(nèi)進行了6000多次試驗，最終從橘青霉中提取了首個他汀--美伐他汀，三共公司將其商品名定為康百汀。

1987年，默克（Merck）公司從土曲霉發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)的洛伐他汀由美國FDA批準上市，成為第一個獲準上市的他汀藥物。謹記著，美伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等也相繼研發(fā)并陸續(xù)上市。自此，開創(chuàng)了冠心病降脂的“他汀時代”。

誰在制造爭端？

但是，他汀類藥物降脂的道路卻并不平坦。在洛伐他汀和辛伐他汀問世之初，人們通過小樣本試驗發(fā)現(xiàn)，他汀帶來的降脂益處總被其所致的非心血管死亡，如癌癥、暴力事件的增加所抵消。這些認識大大限制了他汀類藥物在冠心病患者中的應用，降脂作為一種冠心病防治措施也一直飽受爭議。直到1994年4S結果的公布，才使學術界重新開始評價他汀類藥物。

1987年，北歐國家應用辛伐他汀進行了第一次多中心大規(guī)模臨床試驗，即著名的4S研究。1994年首次公布了4S研究結果，在心血管領域掀起軒然大波。該研究結果發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可顯著降低總死亡率，卻未增加自殺、暴力、惡性腫瘤和心血管死亡。4S研究開創(chuàng)了他汀類藥物漫長的“循證之路”。之后具有里程碑意義的4項大規(guī)模臨床試驗，終止了對降脂治療可能引發(fā)非心血管性意外事件的懷疑。

“戰(zhàn)爭”仍需堅持下去

2009年6月，第十五屆國際動脈粥樣硬化會議在美國波士頓召開。

今天，我們不難理解，動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生與膽固醇有著密不可分的關系。但是，在過去的幾十年中，膽固醇學說卻一直飽受質疑，并發(fā)生了一系列的公開爭議。在這場曠日持久的爭議中，有一位特別受人敬重的長者，他來到會場，并做了專題報告：“膽固醇戰(zhàn)爭”。他就是這場戰(zhàn)爭中一直沖鋒在前的英雄Steinberg教授。

膽固醇學說可追溯至1913年，Anitschkow完成了兔子實驗，他向人們清楚地證明，短時間內(nèi)喂養(yǎng)高膽固醇食物，會引發(fā)動脈粥樣硬化。隨后的一系列研究，從不同的方面，包括流行病學調查、人類基因突變和臨床觀察，都支持膽固醇學說。

但是，雖有大量的證據(jù)，由于仍存許多未知，所以對膽固醇學說持懷疑態(tài)度的人始終存在，Steinberg教授風趣地說，他們最常用的說法就是“Yes（是的），But（但是）”。

這些質疑主要是：給兔子喂食膽固醇可以引發(fā)動脈粥樣硬化，但給小鼠喂食膽固醇卻不能；人類不會在短時間內(nèi)吃如此多的膽固醇；有的人膽固醇高卻沒有患冠心病；早期降脂治療沒有降低總死亡率，反而使非心血管病死亡率增加，等等。這些問題在最近20年內(nèi)基本都已得到了解決，然而，現(xiàn)狀并不是特別樂觀。仍然有些人并不相信膽固醇升高是動脈粥樣硬化的主要致病性因素，仍然懷疑大幅度降低膽固醇可能會對人體產(chǎn)生危害。甚至當某項臨床試驗出現(xiàn)意外結果時，仍有所謂的大學者公開表示，“需要重新考慮積極降低膽固醇的策略”。

“所以，膽固醇戰(zhàn)爭雖然取得了決定性的勝利，我們?nèi)孕枥^續(xù)堅持下去?！?趙教授說。endprint