三黃三仙湯在預(yù)防晚期肺癌化療患者白細(xì)胞減少的療效觀察及安全性評估

劉寶恩

肺癌是全球目前發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一，晚期肺癌主要以化療為主要治療手段，但由于化療藥物選擇性差，在殺死癌細(xì)胞的同時，對正常細(xì)胞亦造成極大的損傷［1］，引起骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等一系列毒副作用，其中以白細(xì)胞減少最常見［2］?；颊呖杀憩F(xiàn)為神疲乏力、氣短、頭暈、舌淡脈細(xì)等，嚴(yán)重影響化療效果。為探討一種有效的預(yù)防晚期肺癌化療所致白細(xì)胞減少的治療方案，自2011年7月至2013年6月期間，廣元市第四人民醫(yī)院采取三黃三仙湯口服用于預(yù)防晚期肺癌化療引起的白細(xì)胞減少，現(xiàn)將方法及結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 中醫(yī)辨證分型 參照沈自尹《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》［3］分為:心脾兩虛證、氣陰兩虛證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證4 型。

1.1.2 白細(xì)胞減少診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥治療白細(xì)胞減少癥的臨床研究指導(dǎo)原則》［4］擬定:外周血液白細(xì)胞計數(shù)＜4.0 ×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)＜2.0 ×109/L(成人):伴有不同程度的中性粒細(xì)胞減少，單核細(xì)胞呈代償性增多。

1.2 臨床資料

76例病例均為2011年7月至2013年6月期間在廣元市第四人民醫(yī)院擬行化療治療的晚期肺癌患者，均經(jīng)病理學(xué)檢查確診。采用數(shù)字表法隨即分為觀察組40例及對照組36例，觀察組男26例，女14例，年齡34～73 歲，中位年齡63.5 歲，疾病分期:Ⅲ期23例，Ⅳ期17例，病理性質(zhì):鱗癌17例，腺癌13例，小細(xì)胞肺癌10例;對照組男24例，女12例，年齡35～72 歲，中位年齡62.5 歲，疾病分期:Ⅲ期21例，Ⅳ期15例，病理性質(zhì):鱗癌16例，腺癌12例，小細(xì)胞肺癌8例。排除化療前肝腎功能及心電圖有異常者。研究過程中無脫落、失訪病例。兩組患者性別比、中位年齡、病理性質(zhì)、辨證分型等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.3 方法

兩組患者中，鱗癌、腺癌均采取NP 化療方案，即第1、8天靜滴長春瑞濱(25 mg/m2)，第1、2 天靜滴順鉑(75 mg/m2)，間隔3 周重復(fù)1 個化療周期，共4 個周期;小細(xì)胞肺癌應(yīng)用依托泊苷+卡鉑化療方案，即第1 天靜滴卡鉑(300 mg/m2)，第1～5 天靜滴依托泊苷100 mg［2］，間隔3 周重復(fù)1 個化療周期，共4 個周期，兩組患者化療期間均常規(guī)應(yīng)用止吐、護(hù)肝、利尿藥物?；煹耐瑫r，觀察組給予三黃三仙湯口服治療，藥物組成:生黃芪30 g、黃精30 g、黃芩20 g、仙鶴草30 g、仙茅18 g、淫羊藿15 g、白芍12 g、當(dāng)歸12 g、雞血藤15 g、女貞子12 g。辨證加減:肝腎陰虛者加熟地黃18 g、山藥15 g、麥冬12 g;脾胃氣虛者加白術(shù)15 g、黨參15 g、甘草6 g;脾腎陽虛者加骨碎補(bǔ)15 g、菟絲子12 g、肉蓯蓉12 g。水煎服，每天1 劑，早晚分服。對照組給予鯊肝醇聯(lián)合利可君口服治療，鯊肝醇(湖南恒偉藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字:H43021442，批號120314，20 mg/片)20 mg/次，3 次/天，利可君(哈藥集團(tuán)世一堂制藥廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字:H23022988，批號111006，20 mg/片)20 mg/次，3 次/天。兩組患者均自化療第一天開始服用，服用至化療結(jié)束后5 天停藥。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 安全性觀察 常規(guī)檢查患者體溫、脈搏、呼吸、血壓、尿常規(guī)、心肝腎功能檢查。

1.4.2 臨床癥狀與體征 觀察患者神志、納差、大便頻率、心音強(qiáng)弱、體重變化、脈率、手舌震顫、面色等臨床癥狀及體征變化。

1.4.3 理化指標(biāo) 采用血細(xì)胞自動分析儀每周一次檢查白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell count，WBC)、中性粒細(xì)胞計數(shù)(neutrophilic granulocyte count，NEUT)。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥治療白細(xì)胞減少癥的臨床研究指導(dǎo)原則》［4］擬定。

疾病療效診斷標(biāo)準(zhǔn):分為臨床控制(患者癥狀消失、脈率正常、心律整齊、體重恢復(fù))、顯效(患者主要癥狀消失、脈率正常、心率改善、體重接近發(fā)病前)、有效(患者癥狀好轉(zhuǎn)、脈率減慢、體重增加)、無效(患者癥狀、體重均無改善)4 級。

中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn):分為痊愈(臨床癥狀、體征消失或基本消失，癥狀積分減少≥95%)、顯效(臨床癥狀、體征明顯改善，癥狀積分減少≥70%)、有效(臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，癥狀積分減少≥30%)、無效(臨床癥狀、體征無明顯改善或加生，癥狀積分減少＜30%)4 級。

升白療效判斷標(biāo)準(zhǔn):分為顯效(治療后連續(xù)2 次白細(xì)胞計數(shù)超過4 ×109/L，并維持2 周以上)、有效(治療后連續(xù)2次白細(xì)胞計數(shù)不足4 ×109/L，但較治療前上升(0.5～1.0)×109/L，并維持至停藥2 周)、無效(經(jīng)治療后白細(xì)胞計數(shù)無明顯提高，或升高不足0.5 ×109/L，總數(shù)低于3.0 ×109/L，無法繼續(xù)化療者)3 級。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0 軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)等計量資料用(±s)表示，用獨立樣本t檢驗分析，疾病療效、中醫(yī)癥候療效、白細(xì)胞上升療效等用頻數(shù)表示，采用Ridit 分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組疾病療效比較

觀察組臨床控制21例，顯效11例，有效5例，無效3例，總有效率92.5%，高于對照組的66.7%。經(jīng)Ridit 分析，u=3.031，P=0.038＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 觀察組與對照組疾病療效等級資料比較

2.2 兩組中醫(yī)癥候療效比較

觀察組中醫(yī)癥候痊愈24例，顯效11例，有效3例，無效2例，總有效率95.0%，高于對照組的75.0%，經(jīng)Ridit 分析，u=3.807，P=0.038，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 觀察組與對照組中醫(yī)癥候療效等級資料比較

2.3 兩組白細(xì)胞上升療效比較

觀察組升白顯效30例，有效8例，無效2例，總有效率95.0%，高于對照組的75.0%，經(jīng)Ridit 分析，u=3.812，P=0.036，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 觀察組與對照組白細(xì)胞上升療效等級資料比較

2.4 兩組治療前后WBC 數(shù)量、NEUT 數(shù)量比較

觀察組治療前后WBC 數(shù)量經(jīng)配對樣本t 檢驗得t=5.269，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對照組治療前后WBC數(shù)量經(jīng)配對樣本t 檢驗得t=6.532，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組治療前WBC 數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后觀察組WBC 數(shù)量為(4.82±1.24)× 109/L，對照組為(4.03±1.12)×109/L，經(jīng)獨立樣本t 檢驗得t=3.654，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

觀察組治療前后NEUT 數(shù)量經(jīng)配對樣本t 檢驗得t=4.131，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對照組治療前后NEUT 數(shù)量經(jīng)配對樣本t 檢驗得t=4.384，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組治療前NEUT 數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后觀察組NEUT 數(shù)量為(2.78±0.84)×109/L，對照組為(2.04±0.62)×109/L，經(jīng)獨立樣本t 檢驗得t=4.265，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表4 觀察組與對照組化療前后WBC 數(shù)量、NEUT 數(shù)量比較(±s)

表4 觀察組與對照組化療前后WBC 數(shù)量、NEUT 數(shù)量比較(±s)

組別 WBC(×109/L) NEUT(×109/L)觀察組(n=40)治療前 3.27±0.45 1.56±0.36治療后 4.82±1.24 2.78±0.84對照組(n=36)治療前 3.26±0.42 1.55±0.23治療后4.03±1.12 2.04±0.62

2.4 兩組患者藥物不良反應(yīng)

兩組患者肝腎功能及心電圖均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，對照組出現(xiàn)1例皮診，1例輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)抗過敏、保肝治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

化療是晚期肺癌的主要治療手段，隨著化療藥物劑量及療程的增加，毒副作用隨之增加，特別是化療后白細(xì)胞減少，造成患者機(jī)體免疫力下降，感染發(fā)生率增加［5-6］，使患者對化療的耐受性降低，使化療不能順利進(jìn)行，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量甚至導(dǎo)致死亡。當(dāng)前在臨床工作中，對化療過程中白細(xì)胞減少的預(yù)防用藥研究甚少，西藥多使用利可君及鯊肝醇等［7］，但療效不甚理想，如本研究中對照組使用利可君聯(lián)合鯊肝醇預(yù)防白細(xì)胞減少總有效率僅為75.0%。此外，白細(xì)胞嚴(yán)重降低時還可注射粒細(xì)胞集落刺激因子［8］，該藥升白細(xì)胞迅速，但價格昂貴，作用時間短，且易導(dǎo)致反跳，臨床多用于白細(xì)胞減少后的對癥治療，亦不是理想的預(yù)防用藥。近年來，應(yīng)用中醫(yī)藥預(yù)防化療后白細(xì)胞減少的相關(guān)研究逐漸受到重視［9-10］，如朱華亭等［1］使用自擬參芪升白湯預(yù)防非小細(xì)胞肺癌患者化療所致的白細(xì)胞減少癥，張錦林等［11］應(yīng)用補(bǔ)康靈預(yù)防非小細(xì)胞肺癌化療后白細(xì)胞減少癥均獲得良好療效，說明中醫(yī)藥可有效預(yù)防化療引起的白細(xì)胞減少癥。

中醫(yī)學(xué)將化療后所致白細(xì)胞減少歸屬于“虛勞”、“血虛”等范疇，為氣血虧虛，脾胃、肝腎兩虛之證［12］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，惡性腫瘤屬癥瘕或積證范疇，辨證可分為氣滯血瘀、氣虛血瘀、痰瘀互結(jié)等證型，最終致機(jī)體正氣受損。腎主骨生髓，脾為氣血化生之源，而化療藥物系寒毒外邪，易損害機(jī)體脾腎功能，致脾腎虧虛，血化生無源，髓不能滿，故易引起骨髓抑制，出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥［13］，正氣較前更虧，氣虛日久則損及陽氣，故化療后患者多表現(xiàn)為頭暈乏力、神疲懶言、面色蒼白或微黃等氣陽兩虛之證。本研究所用三黃三仙湯中，黃芪補(bǔ)氣升陽，益衛(wèi)固表，為補(bǔ)氣要藥［14］，黃精益氣養(yǎng)陰，滋補(bǔ)脾腎，雞血藤補(bǔ)血行血，枸杞子、女貞子、淫羊藿滋補(bǔ)肝腎、善補(bǔ)腎中陰陽，諸藥合用，共奏健脾益氣、補(bǔ)腎生血之功能。陳宇等［15］對三組小鼠分別使用不同劑量的三黃三仙湯進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)三黃三仙湯對小鼠具有抗疲勞作用，黃芪水提液可通過抗自由基提高小鼠的抗疲勞作用，黃精粗多糖能有效降低小鼠的血乳酸及尿素氮含量，具有很好的抗疲勞作用。現(xiàn)代藥理研究表明，雞血藤、枸杞子、白術(shù)均可通過提高機(jī)體免疫功能而發(fā)揮改善骨髓造血功能的作用，從而促進(jìn)白細(xì)胞升高，而淫羊藿具有雄激素樣作用，熟地黃具有類似腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，綜觀全方，均具有提高免疫力而改善骨髓造血功能的作用。陶靜等［16］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖能有效促進(jìn)DNA、RNA 及蛋白質(zhì)合成，提高血漿及組織中cAMP 及cGMP 水平，從而提高機(jī)體免疫功能，從而有效治療白細(xì)胞減少癥。本文研究表明，觀察組白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)表達(dá)水平均明顯高于對照組，且未發(fā)現(xiàn)明顯肝腎功能損害，患者疾病治療效果、中醫(yī)治療效果、升白治療效果均明顯優(yōu)于對照組，提示該用藥方案用于預(yù)防化療后白細(xì)胞減少整體療效明顯優(yōu)于西藥治療。由此可見，三黃三仙湯在預(yù)防晚期肺癌化療患者白細(xì)胞減少方面效果肯定，能有效減輕白細(xì)胞減少程度，改善患者臨床癥狀和生活質(zhì)量，且無明顯不良反應(yīng)，適合臨床推廣。

［1］朱華亭，李文鳳.自擬參芪升白湯預(yù)防非小細(xì)胞肺癌患者化療所致白細(xì)胞減少癥的臨床療效觀察［J］.中國社區(qū)醫(yī)師(醫(yī)學(xué)專業(yè))，2012，14(36):196-197.

［2］Kim YS，Sun JM，Ahn JS，et al.The optimal duration of vitamin supplementation prior to the first dose of pemetrexed in patients with non-small-cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2013，81(2):231-235.

［3］沈自尹，王文建.中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)［J］.中西醫(yī)結(jié)合雜志，1996，6(10):598-598.

［4］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［M］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:173-180，223-230.

［5］Komaki R，Wei X，Allen PK，et al.Phase I study of celecoxib with concurrent irinotecan，Cisplatin，and radiation therapy for patients with unresectable locally advanced non-small cell lung cancer［J］.Front Oncol，2011，1:52.

［6］張景屹，杜紅娣.肺癌化療患者癌因性疲乏狀況調(diào)查分析［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，9(15):24-26.

［7］Lau DH，Moon J，Davies AM，et al.Southwestern oncology group phase II trial (S0526)of pemetrexed in bronchioloalveolar carcinoma subtypes of advanced adenocarcinoma［J］.Clin Lung Cancer，2013，14(4):351-355.

［8］Manegold C，Vansteenkiste J，Cardenal F，et al.Randomized phaseⅡstudy of three doses of the integrin inhibitor cilenitide versus docetaxel as second-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer［J］.Invest New Drugs，2013，31(1):175-182.

［9］梁芳.生脈注射液聯(lián)合清開靈注射液治療晚期非小細(xì)胞肺癌惡病質(zhì)20例［J］.環(huán)球中醫(yī)藥，2010，3(2):138-139.

［10］何敏，周浴，鄺軍，等.扶正抗癌方聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌療效研究［J］.環(huán)球中醫(yī)藥，2014，7(4):278-281.

［11］張錦林，倪美鑫，顧海娟，等.補(bǔ)康靈預(yù)防非小細(xì)胞肺癌化療后白細(xì)胞減少癥的療效觀察［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2012，30(6):1315-1316.

［12］王燁珣.rhG-CSF 防治晚期肺癌化療后白細(xì)胞減少的療效［J］.實用藥物與臨床，2010，13(1):71-72.

［13］顧雨芳，張映城，施俊，等.復(fù)方阿膠漿防治胃癌患者化療后白細(xì)胞減少的臨床觀察［J］.環(huán)球中醫(yī)藥，2012，5(8):614-616.

［14］陳光宇，丁紅，劉永家，等.黃芪總苷注射液人體耐受性Ⅰ期臨床試驗［J］.環(huán)球中醫(yī)藥，2013，6(7):514-518.

［15］陳宇，胡軼娟，豐奕波，等.三黃三仙湯抗疲勞作用的實驗研究［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31(10):2233-2235.

［16］陶靜，范欣生，張歡.黃芪治療放療化療后白細(xì)胞減少癥的應(yīng)用分析［J］.中醫(yī)藥學(xué)報，2010，38(6):68-70.