努力降低直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)率

彭開勤

直腸癌(rectal cancer,RC)是嚴(yán)重危害人類健康的最常見的惡性腫瘤之一，約占成年惡性腫瘤患者的5%，其發(fā)病率位于惡性腫瘤的第5位。歐洲每年約有200 000直腸癌新發(fā)病例。我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率約為3.1/10萬(wàn)～10.7/10萬(wàn)，直腸癌所占比例約為70%，其中，中低位直腸癌的比例在70%～80%，估計(jì)每年直腸癌的新發(fā)病例約10萬(wàn)。由于其特殊的解剖與直腸癌生物學(xué)，單純手術(shù)后局部復(fù)發(fā)者為30%～50%。局部復(fù)發(fā)通常是無(wú)法治愈的，并常引起全身性轉(zhuǎn)移。為減少直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)，除應(yīng)努力提高早期診斷率外，主要應(yīng)從規(guī)范手術(shù)方法和倡導(dǎo)多學(xué)科治療著手。

病理組織學(xué)研究表明，直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的主要原因是直腸系膜內(nèi)腫瘤病灶的持久性。1982年Heald在對(duì)直腸癌標(biāo)本進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，腫瘤周圍的脂肪結(jié)締組織即使沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也可以找到癌細(xì)胞巢。據(jù)此。他推測(cè)以往臨床上常見的直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)很可能是由于前次術(shù)中未將藏匿在直腸系膜內(nèi)的癌巢切凈。由此提出了直腸癌術(shù)中全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision,TME)的概念和手術(shù)原則。即直腸具有由血管、神經(jīng)、淋巴和脂肪結(jié)締組織構(gòu)成的系膜，此系膜被完整的筋膜囊所包裹，直腸癌根治術(shù)中要完整切除此筋膜囊，遠(yuǎn)端系膜切除離腫瘤不少于5 cm，遠(yuǎn)端腸段切除離腫瘤不少于2 cm。歸納其技術(shù)核心便是在盆筋膜壁層和臟層之間的”神圣”平面銳性解剖。廣泛實(shí)施TME以來(lái)，直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率降至10%以下。

開腹手術(shù)中腹膜返折以下直腸的游離很難在直視下實(shí)施，借助腹腔鏡可克服這種困難，后者具有清晰、放大、多角度視野，加之氣腹的空泡化效應(yīng)使筋膜間隙更易識(shí)別，手術(shù)入路和解剖標(biāo)志更清晰，可直視下銳性游離直腸系膜周圍間隙，并切斷骶骨直腸筋膜，完成直腸下段的充分游離。多項(xiàng)研究表明，腹腔鏡直腸癌手術(shù)的腫瘤學(xué)安全性不亞于開腹手術(shù)。

相對(duì)于改進(jìn)手術(shù)技術(shù)，新輔助治療的研究推廣顯得更為迫切。這是因?yàn)?，已有大量研究證實(shí)新輔助治療對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌具有積極的腫瘤治療學(xué)效應(yīng)，而新輔助治療在我國(guó)尚未普遍開展。究其原因，主要是相當(dāng)多的外科醫(yī)生對(duì)此關(guān)注不夠、認(rèn)識(shí)不足；相應(yīng)地，患者對(duì)新輔助治療的依從性較差。工作實(shí)踐中遇到這種情形：患者聽到術(shù)前新輔助治療方案，四處咨詢，有的醫(yī)生告訴患者“手術(shù)越早越好”，于是患者放棄了術(shù)前新輔助治療，有的術(shù)后不久局部復(fù)發(fā)。足見應(yīng)該補(bǔ)上“新輔助治療”這一課。

直腸癌新輔助治療包括術(shù)前輔助放療、術(shù)前輔助放化療，以及分子靶向藥物聯(lián)合放化療。美國(guó)結(jié)直腸外科醫(yī)生協(xié)會(huì)(American Society of Colon&Rectal Suegens，ASCRS)制定的RC治療指南明確提出，對(duì)Ⅱ期和Ⅲ期RC，應(yīng)該采用術(shù)后輔助治療或新輔助治療，并指出新輔助治療正在替代術(shù)后輔助治療并表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。NCCN指南指出，新輔助治療為Ⅱ/Ⅲ期RC的首選標(biāo)準(zhǔn)治療，對(duì)于T3、T4或任何T、N1～2的患者，應(yīng)當(dāng)采用持續(xù)5-Fu為基礎(chǔ)的化療加放射治療，然后手術(shù)加術(shù)后輔助化療。而對(duì)于T1～T2NOMO及腫瘤位于直腸上1/3的患者，可不行新輔助治療。RC臨床分期主要通過(guò)腔內(nèi)超聲、磁共振、CT、PET/CT、超聲內(nèi)鏡等完成。

腫瘤降期(downstaging)和腫瘤縮小(downsizing)是新輔助治療取得突出療效的基礎(chǔ)。經(jīng)過(guò)術(shù)前化放療后，RC患者原發(fā)腫瘤大多會(huì)發(fā)生不同程度的縮小、衰退、侵犯深度明顯變淺(T分期下降)甚至達(dá)到形態(tài)學(xué)上完全消失即完全緩解(complete response,CR )，包括臨床完全緩解(ycPR)或病理學(xué)完全緩解(ypCR)，這里“y”表示新輔助治療，“c”表示臨床評(píng)估，“p”表示病理學(xué)評(píng)估。Mignanelli等[1]在對(duì)142例RC患者新輔助治療后發(fā)現(xiàn)，有62例達(dá)原發(fā)腫瘤pCR。Pucciarelli等[2]在對(duì)235例新輔助治療前臨床診斷為Ⅱ～Ⅲ期RC患者研究發(fā)現(xiàn)，接受新輔助治療及根治手術(shù)后，24%患者原發(fā)腫瘤達(dá)到完全病理緩解。新輔助治療的致電離輻射作用可以對(duì)RC區(qū)域淋巴結(jié)產(chǎn)生明顯的影響，低劑量可以造成淋巴細(xì)胞損耗，高劑量可以導(dǎo)致淋巴結(jié)基質(zhì)纖維化及萎縮，甚至變?yōu)槔w維組織導(dǎo)致病理取材時(shí)無(wú)法檢出，因此，新輔助治療可導(dǎo)致淋巴結(jié)的體積減小、發(fā)生明顯的病理學(xué)改變，從而使RC手術(shù)標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)數(shù)目及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目顯著減少。Wijesuriya等[3-4]對(duì)20例新輔助治療組(研究組)和20例首選手術(shù)組(對(duì)照組)RC病例研究發(fā)現(xiàn)，研究組各例標(biāo)本最大檢出淋巴結(jié)中位大小為5 mm (2～12 mm)，對(duì)照組各例標(biāo)本最大檢出淋巴結(jié)中位大小為9 mm(4～15 mm)，P=0.004。Latkauskas等[5]對(duì)38例新輔助治療組和138例首選手術(shù)組病例的研究同樣發(fā)現(xiàn)，根治標(biāo)本的平均淋巴結(jié)檢出總數(shù)為6.29比13.5 (P<0.05)，平均轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目為2.1比5.12 (P<0.05)，N分期下降。

經(jīng)新輔助治療，直腸癌腫塊不同程度縮小，腫瘤下緣與齒線間的距離更為清楚，提供保留安全遠(yuǎn)端切緣的機(jī)會(huì)，直腸癌的切除率和R0切除率明顯提高。2004年德國(guó)直腸癌研究組對(duì)823例T3/T4期局部進(jìn)展期直腸癌進(jìn)行隨機(jī)對(duì)比試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前化放療使患者的保肛概率增加1倍，達(dá)到39%[6]。也有報(bào)告保肛手術(shù)比例達(dá)50%～70%[7]。

新輔助治療最大優(yōu)勢(shì)在于術(shù)后局部復(fù)發(fā)減少。早在20世紀(jì)80年代，國(guó)外學(xué)者就已證明，術(shù)前放療使直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率下降50%～60%[8]。德國(guó)直腸癌試驗(yàn)證實(shí)，在最佳手術(shù)(TME)基礎(chǔ)上，術(shù)前放化療使局部復(fù)發(fā)率進(jìn)一步下降[9]。荷蘭直腸癌試驗(yàn)通過(guò)對(duì)國(guó)家外科培訓(xùn)機(jī)構(gòu)的資料進(jìn)行隨機(jī)分析也證實(shí)了該結(jié)果，該機(jī)構(gòu)實(shí)施嚴(yán)格的手術(shù)質(zhì)量控制，因而結(jié)果更能說(shuō)明新輔助治療的作用，與單行TME相比，5×5Gy放療后TME可明顯降低局部復(fù)發(fā)率。一項(xiàng)匯總22個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，其中術(shù)前放療14個(gè)試驗(yàn)，共6 350例；術(shù)后放療8個(gè)試驗(yàn)，共2 157例。結(jié)果表明，放療者(無(wú)論術(shù)前或術(shù)后)的局部復(fù)發(fā)率明顯減少(P<0.05)。

目前評(píng)價(jià)直腸癌新輔助治療的文獻(xiàn)眾多，基本一致報(bào)告可降低局部復(fù)發(fā)率，但對(duì)于總生存率、無(wú)病生存率，不同的研究結(jié)果不盡相同。Kacar等[10]報(bào)告的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了51例直腸癌患者術(shù)前放化療與術(shù)后輔助放化療對(duì)生存率的影響，結(jié)果表明兩組第1～4年的無(wú)病生存率以及4年總生存率方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Folkesson等[11]報(bào)告了一項(xiàng)瑞典直腸癌隨機(jī)對(duì)照研究，454例患者在根治性手術(shù)前接受了短程放射治療(5次共25Gy)，另454例患者實(shí)行單純根治性手術(shù)治療，中位隨訪時(shí)間為13年(范圍3～15年)，總生存率分別為38%比30%(P=0.008)，局部復(fù)發(fā)率分別為9%比26%(P<0.001)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。之所以得出不同結(jié)論，可能的原因在于不同研究入選病例的病期、采用的放化療方案、放療結(jié)束至手術(shù)的時(shí)間間隔不完全相同；多數(shù)認(rèn)為，總體生存率或無(wú)病生存率無(wú)差別的主要原因是多達(dá)1/3的患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，若能及早治療早期亞臨床全身轉(zhuǎn)移，結(jié)果當(dāng)會(huì)有所改變。

新輔助治療的效果與某些因素有關(guān)，站在外科臨床角度，有兩個(gè)方面尤為重要。

1.新輔助治療結(jié)束至手術(shù)的間隔時(shí)間多長(zhǎng)為宜

我科曾經(jīng)有位低位直腸癌患者新輔助治療后6周接受手術(shù)，病理檢查見直腸切緣有癌細(xì)胞，再切除檢查，吻合口找不到癌細(xì)胞。查閱文獻(xiàn)，推薦術(shù)前等待時(shí)間長(zhǎng)短不一，但近年文獻(xiàn)皆主張延長(zhǎng)新輔助治療與手術(shù)的間隔時(shí)間(≥8周)，可使直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率更低[12-13]

單因素和多因素分析表明，新輔助治療結(jié)束至手術(shù)切除的時(shí)間間隔至少8周與更高的病理完全緩解率(pCR)顯著相關(guān)，認(rèn)為延長(zhǎng)術(shù)前等待時(shí)間是達(dá)到pCR的單一最重要決定因素。2010年第2版的NCCN指南推薦在完成全程5周的聯(lián)合放化療后，間隔5～10周進(jìn)行手術(shù)切除。Petrelli等[14]新近的薈萃分析證明直腸癌新輔助放化療結(jié)束至手術(shù)之間較長(zhǎng)的時(shí)間間隔可獲較好的pCR。作者通過(guò)檢索PubMed，EMBASE，科學(xué)網(wǎng)和Cochrane圖書館(中心)有關(guān)直腸癌CRT結(jié)束至手術(shù)的時(shí)間間隔長(zhǎng)于或短于6～8周的腫瘤學(xué)結(jié)果的前瞻性或回顧性研究報(bào)告，采用Review Manager 5.1對(duì)13項(xiàng)試驗(yàn)，包括3 584例患者資料進(jìn)行薈萃分析?？傮w上，新輔助治療結(jié)束至手術(shù)的間隔時(shí)間超過(guò)6～8周者，pCR顯著提高(RR=1.42，95%可信區(qū)間：1.19-1.68；P<0.0001)。較長(zhǎng)的時(shí)間間隔病例的pCR從13.7%上升到19.5%。

2.單行放療抑聯(lián)合放化療 與單用術(shù)前術(shù)后放療相比，同期化療聯(lián)合術(shù)前或術(shù)后放療的優(yōu)勢(shì)在于局部放療增敏、減少局部復(fù)發(fā)和全身腫瘤控制(亦即根除微小轉(zhuǎn)移灶)，增加病理完全緩解率和保肛率。Crane等[15]比較了新輔助聯(lián)合放化療與單純術(shù)前放療的效果，兩者的腫瘤降期分別為62%和42%，病理完全緩解率分別為23%和5%，保肛手術(shù)率分別為39%和13%，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2013年Cochrane協(xié)作組公布一項(xiàng)Meta分析，對(duì)可切除的Ⅱ期或Ⅲ期直腸癌術(shù)前放療(RT)或放化療(RCT)進(jìn)行比較。該研究啟動(dòng)于2007年，從17 925項(xiàng)研究中選出324進(jìn)行完整綜述，其中僅4篇隨機(jī)對(duì)比研究，比較了Ⅱ、Ⅲ期可切除直腸癌術(shù)前放療或放化療的結(jié)果。2012年6月重復(fù)此項(xiàng)研究，從1 041份研究中選中1份隨機(jī)試驗(yàn)報(bào)告。結(jié)果顯示，5年局部復(fù)發(fā)率，RT組16.5% (122/740)，CRT組9.4% (71/754)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。新輔助治療后病理完全緩解率(ypT0N0)，CRT組11.8%(135/1 142)，RT組3.5%(40/1 142)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR 3.52, 95% CI 2.12-5.84,P<0.000 01)。CRT后可實(shí)現(xiàn)陰性的環(huán)周切除，可以消除手術(shù)時(shí)存在的微小全身性轉(zhuǎn)移病灶。作者認(rèn)為，單行術(shù)前放療僅少數(shù)患者獲得病理學(xué)完全緩解，短程放療使腫瘤明顯縮小的現(xiàn)象較罕見。為了提高腫瘤的緩解率，推薦術(shù)前放療聯(lián)合化療的方案[16]。Mendenhall等[17]總結(jié)了美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)1975～1997年間318例局部進(jìn)展期直腸癌患者的療效，約60%的患者接受了基于5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療，與單純接受術(shù)前放療相比，術(shù)前聯(lián)合的放化療能降低腫瘤分期，提高生存率。

直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)嚴(yán)重影患者預(yù)后，是困擾臨床醫(yī)生的重大課題。隨著TME和新輔助治療的研究深入，這種狀況有望逐步改善。

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