胰腺癌診治進展

吳河水 王春友

胰腺癌早期缺乏特異性臨床表現，常表現為消化不良和上腹部不適，此時一般不易引起病人重視。隨著疾病進展，及至出現持續(xù)性劇烈腹痛、黃疸、消瘦等而就診時，大多病人疾病已處于進展期而喪失了手術切除機會，導致預后不佳。

一、胰腺癌診斷中的難點

胰腺癌的診斷除依靠臨床表現外還需檢測血清主要腫瘤相關抗原和影像學檢查。與胰腺癌相關的腫瘤標記物包括癌胚抗原(CEA)、癌抗原(CA)125和CA 19-9等，但均為胰腺癌的非特異性標記物。CA19-9最常用于胰腺癌的輔助診斷和術后隨訪，但其在膽道梗阻、膽管炎等可表現出假陽性。但是，在影像學檢查無法確定胰腺腫物性質時，血清腫瘤標記物仍有重要的參考價值。

影像學檢查是胰腺癌定位和定性診斷的重要手段。B超操作簡便，可顯示膽道系統擴張、胰管擴張及胰腺占位，可用于疑似病人的初步篩查。增強CT是使用最廣泛、得到充分驗證的影像學檢查手段。除用于胰腺癌診斷外，CT還可用于胰腺的分期以及顯示腫瘤的血管浸潤情況。近年來，隨著影像學技術的發(fā)展，CT三維重建可進一步顯示胰腺癌和周圍血管、器官的解剖關系，是術前評估腫瘤是否可切除的重要標準。

除B超和增強CT外，磁共振胰膽管成像(MRCP)能顯示胰膽管梗阻部位、擴張程度等，配合CT對確定腫瘤分期和手術方式有重要意義。超聲內鏡(EUS)是近年來用于胰腺癌診斷的新技術，其優(yōu)點在于能夠為CT掃面未顯示占位，但高度懷疑胰腺癌病人提供早期診斷的機會。對于鉤突部腫瘤，能夠在EUS下行細針穿刺活檢(FNA)，對于確診胰腺癌有重要意義。同時，對于擬行新輔助化療需取得病理學檢查結果的胰腺癌病人，EUS-FNA是主要手段。值得注意的是，受腫瘤部位以及操作者水平的影響，FNA對胰腺癌的確診率為50%～80%，開腹或腹腔鏡獲取病理學結果仍有重要地位。對于明確可行根治性切除的病人，手術前不需要獲得惡性的活檢結果；而對于臨床癥狀及影像學檢查高度懷疑胰腺癌時，也不應因非診斷性的活檢而延誤手術時機。

二、胰腺癌的外科治療

胰腺癌治療首選根治性切除。R0切除對提病人長期存活率非常關鍵，歐美的回顧性研究提示R0切除者5年生存可達20%～30%，但R1或R2切除的相似病例為0。R0切除是指腫瘤距切緣大于1mm的切除，切緣既包括標本切斷面(胰腺、胃、空腸、肝總管)，也包括進行淋巴結清掃及神經板切除的軟組織斷面，特別是腸系膜上靜脈/門靜脈(SMV/PV)血管槽與腹膜后切緣(SMA切緣)。以此為標準，多數胰十二指腸切除術(PD)未做到R0切除，按原標準為R0切除者中僅1/4以新標準界定為R0。行PD術時，近年來所提倡的“整塊切除(en bloc)”的概念，即完整切除腸系膜上動脈右側的淋巴結、神經、結締組織等，包括腹膜后組織以及胰腺系膜在內，以期提高R0切除率。

然而，是否達到R0切除必須通過術后病理學檢查方能獲得，且目前對于R1切除，即切緣微轉移尚無統一定義，造成目前對于R1切除率有很大的差異。尤其是對于血管、鉤突及腹膜后切緣等，病理科醫(yī)生在這方面也有不同認識。這是造成外科醫(yī)師術中難以判斷是否達到R0切除的重要原因。

目前，PD聯合SMV/PV切除+重建已經在眾多胰腺外科中心廣泛開展。研究表明，胰腺癌侵犯周圍靜脈更多是因為位置毗鄰，而非因為腫瘤的侵襲性。隨著外科技術的發(fā)展，為達到腫瘤的R0切除，行胰腺腫瘤聯合靜脈切除+重建是必要而且可行的，為既往“無法切除”的胰腺癌病人提供了根治的可能。眾多的回顧性研究發(fā)現，聯合血管切除的病人，術后病理學檢查提示腫瘤并未突破血管內膜，這部分病人的預后將相對于姑息手術得到很大改善。而Turrini等對未侵犯SMV/PV系統的胰腺癌病人行預防性血管切除+重建，并設立標準的PD組為對照，結果更顯示預防性血管SMV/PV切除+重建能夠改善病人生存時間。切除+重建的方式根據腫瘤侵犯程度的不同而不同，包括楔形切除、切除后直接吻合、切除后人工血管橋接吻合等，但均應以達到R0切除標準并保證血管通暢為前提(術后抗凝)。

如上所述，盡管R0切除對于改善病人的生存率至關重要，但卻只能通過術后病理學檢查才能確定。比如，腹膜后切緣以及血管內膜狀態(tài)等只有離斷標本后才能確定是否有癌累及。研究顯示多數PD手術并未做到R0切除，按原標準為R0切除者中僅1/4以新標準界定為R0。當外科醫(yī)師術中難以判斷切緣狀態(tài)時，行術中冰凍切片檢查確定切緣狀態(tài)時十分必要的。如果不能保證不能做到R0切除，R1切除對于改善病人的預后仍有重要意義。根據回顧性研究的結果，病理學結果為R1切除的病人生存時間顯著長于僅行姑息性手術病人，但R2切除病人與姑息性手術病人生存時間方面無明顯差異。所以，目前針對于胰腺癌行根治性切除，外科醫(yī)師應遵循“追求R0，接受R1，拒絕R2”的原則。

三、胰腺癌治療的微創(chuàng)外科時代

隨著外科學技術以及設備的進步，越來越多的新技術開始應用于胰腺癌的治療中，包括腹腔鏡下胰腺癌根治術，機器人胰腺癌根治術以及二者聯合技術越來越多的應用于臨床。與傳統的開腹PD術相比較，腹腔鏡具有視野放大效應，術中操作更為精細，同時創(chuàng)傷小，減少術中出血、輸血率和術后并發(fā)癥，并能縮短術后住院時間，提高切緣陰性率。而機器人手術系統能夠將手術視野放大20倍，與腹腔鏡不同的是機器手在360°的空間下靈活穿行，尤其是狹窄解剖區(qū)域中，機器手比人手更靈活，同樣具備創(chuàng)傷小、出血少、恢復快等特點，大大縮短了病人術后住院時間，在胰腺癌的治療中有一定優(yōu)勢。雖然根據鄭樹森院士的統計結果，機器人系統與開放PD相比較，在腫瘤的切緣陰性率、清掃淋巴結數量、腫瘤復發(fā)率和2年生存率方面無明顯差異，但目前仍需要更長期、多中心、大樣本的數據支持。需要指出的是，腹腔鏡或者機器人系統對操作者的技術水平要求較高，一般需要在較大的胰腺外科中心開展，且術者需要有較多的開腹胰腺癌切除經驗，同時對擬手術的病例具有高度選擇性。一般應選擇腫瘤較小，與周圍血管關系清晰以及早期的胰腺癌病人行腹腔鏡或機器人切除術。

四、新輔助化療治療可能切除胰腺癌的新視角

隨著影像學技術以及胰腺癌治療理念的進展，目前將介于可切除和不可切除之間的一種胰腺腫瘤狀態(tài)稱之為“可能切除胰腺癌”。一般來說，可能切除胰腺癌是指無遠處轉移；SMV-PV有狹窄、扭曲或閉塞，但切除后可安全重建；腫瘤侵犯胃十二指腸動脈侵犯達肝動脈水平，但未累及腹腔干；腫瘤侵犯動脈未超過周徑的180°。由于這種狀態(tài)的腫瘤手術切除難度大，且不能保證R0切除，目前國內外的研究均建議該部分病人行新輔助化療，以達到縮小腫瘤以及降期，繼而達到R0切除的目的，改善病人生存期。目前已經有研究顯示術前新輔助化療是安全有效的，并且不會妨礙后續(xù)的外科手術治療。新輔助化療可以降低一部分胰腺癌的臨床病理分期，使約15%～40%的原來不具備手術切除可能的病人重新具備切除的可能，并且可以使不到10%的胰腺癌病人在病理學上得到完全改善。Crane等人的研究中，86例局部進展的胰腺癌病人術前給予吉西他濱400 mg/m2，每周一次，連續(xù)7周，71例行剖腹探查術，73%成功完成胰十二指腸切除術，病理結果中有59%的標本中腫瘤細胞壞死大于50%，有2例標本未發(fā)現腫瘤細胞。另外一組可切除胰腺癌以吉西他濱為基礎的新輔助化療研究，吉西他濱400 mg/m2，同步EBRT為30Gy，10次。所有病例均完成放化療，其中47例病例因為胃腸道毒性和血象原因減少吉西他濱的劑量，沒有因為放化療引起的死亡。85%(73例)的病例行剖腹探查術，9例發(fā)現遠處轉移無法切除，74%(64例)完成胰十二指腸切除術，總體中位生存期22.7個月，5年生存率為27%，手術切除病例中位生存時間為34個月，5年生存率為36%。甚至，在郝繼輝的單個病例報道中，已有胰腺癌肝轉移的病人，通過術前有效的新輔助化療，達到了肝臟轉移灶的完全緩解，繼而手術達到R0切除。所以，針對無法行手術切除，或術前影像學評估腫瘤切除困難的病人，選擇行新輔助化療可能成為提高R0切除率，改善病人預后的重要手段，但目前尚需大規(guī)模的臨床前瞻性研究。