熊去氧膽酸對血液腫瘤患者化療后肝損傷的保護作用觀察

項靜靜沈建平陳均法*張 宇莊海峰康 曦周郁鴻

（1．浙江中醫(yī)藥大學，浙江杭州 310053；2．浙江省中醫(yī)院，浙江杭州 310006）

·診治分析·

熊去氧膽酸對血液腫瘤患者化療后肝損傷的保護作用觀察

項靜靜1沈建平2陳均法2*張 宇2莊海峰2康 曦1周郁鴻2

（1．浙江中醫(yī)藥大學，浙江杭州 310053；2．浙江省中醫(yī)院，浙江杭州 310006）

目的觀察熊去氧膽酸（UDCA）對血液腫瘤患者化療后肝損傷的保護作用。方法將60例血液腫瘤患者前后2次化療作自身前后對照研究，前次單純化療作為對照組，后次化療加用UDCA作為治療組，觀察兩組化療前后肝損傷發(fā)生率及總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、總膽汁酸（TBA）、γ－谷氨酰轉移酶（γ－GGT）、血清丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）指標的變化。結果治療組化療后肝損傷發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05）；治療組和對照組化療前TBIL、DBIL、TBA、γ－GGT、ALT、ALP水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；化療后治療組以上指標均顯著低于對照組（均P＜0.05）。結論熊去氧膽酸可顯著改善血液腫瘤化療引起的肝臟相關酶學指標，對化療引起的肝損傷具有保護作用。

肝損傷；熊去氧膽酸；血液腫瘤；化療

白血病發(fā)病率為5.17／10萬，死亡率為3.94／10萬［1］，淋巴瘤發(fā)病率6.54／10萬，死亡率3.70／10萬［2］，多種藥物聯(lián)合化療仍是血液腫瘤治療的主要方法之一，但會導致肝腎功能受損并影響化療按期進行。化療藥物引起肝損傷類型主要有肝細胞壞死、肝細胞脂肪變性、肝線粒體損傷、膽汁淤積、肝血管損害等［3］。熊去氧膽酸（UDCA）對改善患者膽汁淤積的主要癥狀及生化指標［4］，以及肝臟生化指標的綜合療效也較好，但目前關于UDCA改善血液腫瘤化療引起肝損傷的報道少見，本文選擇2012年6月～2013年10月60例血液腫瘤化療患者預防性使用UDCA對化療引起肝損傷的保護作用，并作臨床自身對照研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 60例均為浙江省中醫(yī)院住院患者，按照張之南《血液病診斷及療效標準》［5］診斷，其中男33例，女27例；年齡16～65歲，中位年齡41.5歲；血液病類型：急性淋巴細胞白血病18例，急性髓細胞白血病18例，惡性淋巴瘤24例，60例既往均無肝炎及肝膽疾病史。

1.2 治療方案

1.2.1 分組 60例均接受前后2次化療，前次化療未加用UDCA（對照組），后次化療加用UDCA（治療組），除此之外，其他方案均相同。作自身前后對照研究。

1.2.2 化療方案 對照組：急性淋巴細胞白血病行VDCP方案（長春瑞濱、吡喃阿霉素、環(huán)磷酰胺、地塞米松）；急性髓細胞白血病行HA／DA方案（高三尖杉酯堿、阿糖胞苷／表柔比星、阿糖胞苷）；惡性淋巴瘤行CHOP方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松），對照組與治療組化療前肝功能差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療組：同一患者前后化療方案、劑量及用法不變，治療組化療當日起加用熊去氧膽酸（商品名：優(yōu)思弗，德國霍克藥廠Dr.FalkPharma GmbH），l3～l5 mg／（kg·d），餐后口服，3次／d）至化療結束后2周。

1.3 觀察指標 每次化療前及化療后2周均監(jiān)測總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、總膽汁酸（TBA）、γ－谷氨酰轉移酶（γ－GGT）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）的變化，期間肝功能檢驗使用的試劑盒完全相同，各項指標的參考范圍：TBIL：3.4～20.5μmol／L（重氮鹽法），DBIL：0～8.6μmol／L（釩酸鹽氧化法），TBA：0～15μmol／L（循環(huán)酶法），ALT：5～35U／L（IFCC速率法），ALP：40～150U／L（磷酸對硝基苯法），γ－GGT：7～32U／L（GCANA底物法）。前次化療后肝功能恢復正常后方可行下次化療。根據中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組專家共識［6］：根據用藥后發(fā)生血清生化檢測異常情況，將肝損傷定義為ALT或DBIL（升高至正常值上限2倍以上）或AST、ALP和TBIL同時升高，且其中至少有1項升高至正常值上限2倍以上。對化療后肝損例數(shù)進行統(tǒng)計。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件對兩組數(shù)據進行分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1 肝功能改變 肝功能損傷對照組28例（46.67%），治療組8例（13.33%），肝功能損傷率對照組高于治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療組和對照組化療前TBIL、DBIL、TBA、γ－GGT、ALT、ALP水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；化療后治療組TBIL、DBIL、TBA、γ－GGT、ALT和ALP水平明顯低于對照組（P＜0.05），詳見表1。

表1 化療前后肝功能各指標比較（±s）

表1 化療前后肝功能各指標比較（±s）

與對照組比較*P＜0.05

治療組（n＝60）指標對照組（n＝60）化療前化療后化療前 化療后.92 TBIL（μmol／L）16.28±2.9320.01±5.18*16.17±3.1122.77±12.6 DBIL（μmol／L） 5.38±1.198.40±3.13*5.36±1.1911.12±7.80 TBA（μmol／L） 9.34±3.4015.28±6.56*9.22±3.3221.41±10.81 γ－GGT（U／L）33.47±84.4247.38±38.76*22.47±10.3098.03±213.32 ALT（U／L）23.28±7.5436.83±9.83*23.15±9.1653.38±30.70 ALP（U／L）100.28±78.52149.4±43.64*91.62±43.98207.75±106

2.2 不良反應 治療過程中除了極少病例出現(xiàn)輕微惡心嘔吐等不良反應外，其他未見明顯不良反應。

3 討 論

肝臟是人體新陳代謝最活躍的器官，也是轉化、解毒的重要場所，多數(shù)抗癌藥物在肝臟內代謝，藥物原形或其代謝產物能夠直接引起急性肝細胞損傷。ALT是由肝臟細胞漿分泌，急性肝損傷后升高最顯著［5］。AST來源于肝臟細胞的線粒體，其對肝臟的變化反映與ALT相同。γ－GGT跟肝臟的腫瘤的大小、黃疸的嚴重程度有很大關系［7］，ALP在膽汁淤積、肝硬化、肝癌的患者中會明顯升高，通過ALP可評價肝細胞能力，判斷患者預后［8］。當肝細胞發(fā)生損傷或肝內外阻塞時，血清中TBA、TBIL、DBIL升高。

聯(lián)合化療是目前治療血液腫瘤的主要手段，可提高疾病治愈率，但在降低化療藥物耐藥率產生的同時，也因加大了化療劑量及延長了化療時間，增加了藥物性肝損傷的發(fā)生率?？鼓[瘤藥及其代謝產物均可引起急性肝損傷，約占藥物性肝損傷的1／5～1／4，成為藥物性肝損傷的第二大病因［9］。化療藥物引起的肝損傷主要表現(xiàn)為：淤膽型及混合型肝功能異常，比如左旋門冬酰胺酶、阿糖胞苷、長春新堿、依托泊苷；阿霉素和柔紅霉素單獨用藥鮮有肝損傷的發(fā)生，但與依托泊苷、環(huán)磷酰胺等聯(lián)合用藥時則可引發(fā)膽汁淤積和肝靜脈閉塞性疾?。淮髣┝繎眉装钡士芍赂谓M織脂肪變性，進而發(fā)生轉氨酶一過性升高，小劑量長期使用可引發(fā)肝纖維化乃至肝硬化；烷化劑中環(huán)磷酰胺常規(guī)劑量偶可致ALT、AST輕度升高，大劑量可引發(fā)肝壞死或肝靜脈閉塞性疾?。?0］?？鼓[瘤藥和放療因對竇狀隙內皮細胞的損害作用可引起慢性肝損傷［11－12］。肝損害程度與藥物劑量呈正相關、潛伏期短等特點，若能及時給予護肝治療，則不會影響抗癌治療［13－14］。

UDCA是親水性、目前毒性最小的膽汁酸，是中國黑熊膽汁中主要的膽酸，作為我國傳統(tǒng)中藥較早用于治療淤膽型及混合型肝?。?5］。其藥理作用主要是防止膽汁成分對肝膽細胞進一步損傷，并有解毒和促進膽汁排泄的作用，促進防御性運轉體蛋白表達的功能［16－17］。其作用機制為［18］：拮抗疏水性膽汁酸的細胞毒作用，保護細胞及細胞膜；抑制膽管其它膽酸和致癢物質的吸收，糾正內源性膽鹽的腸肝循環(huán)紊亂，降低膽酸水平；利膽作用，防止膽汁淤積，降低血清膽紅素；直接保護肝細胞；免疫調節(jié)作用。本文通過對60例血液腫瘤患者化療前后肝功能指標的分析得知，UDCA可顯著改善化療引起的淤膽性指標及相關酶學指標，觀察結果顯示，治療組化療后肝損傷患者及相關肝損傷指標明顯低于對照組，說明UDCA對血液腫瘤化療引起的肝損傷具有利膽和保護肝細胞的作用，減輕肝內膽汁淤積，改善肝功能水平，促使化療順利完成，只有極少數(shù)出現(xiàn)輕微不良反應，因此，熊去氧膽酸可以作為血液科化療的常規(guī)預防性護肝藥物。

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*為通訊作者，E－mail：jfch＠163.com