氫氧化鋁佐劑研究進(jìn)展

耿風(fēng)廷 張彩喬

（華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司，河北 石家莊 050000）

0 概述

“Adjuvant”，即佐劑，最早來源于希臘語“adjuvare”，也就是幫助的意思[1]。免疫佐劑是指與抗原同時(shí)或預(yù)先應(yīng)用，能增強(qiáng)機(jī)體針對(duì)抗原的免疫應(yīng)答能力，或改變免疫反應(yīng)類型的物質(zhì)，其中鋁佐劑是目前應(yīng)用最廣的種類。

鋁佐劑作為疫苗佐劑已使用80 余年，它能從溶液中強(qiáng)烈吸附蛋白質(zhì)抗原，形成沉淀。當(dāng)其接種到機(jī)體內(nèi)后可形成一個(gè)“抗原庫”，緩慢釋放出抗原，充分延長(zhǎng)了抗原的作用時(shí)間。同時(shí)還能促進(jìn)局部（注射部位）巨噬細(xì)胞的應(yīng)答。

鋁佐劑（aluminum-containing adjuvants）包括：氫氧化鋁佐劑（aluminium hydroxide adjuvant）和磷酸鋁佐劑(aluminium phosphate)兩種。在使用過程中氫氧化鋁以其本身的特點(diǎn)而使用更加廣泛。氫氧化鋁佐劑是纖維狀粒子，等電點(diǎn)(ipe)l1.4 。這種粒子聚集后以松散的形式存在。在化學(xué)上，氫氧化鋁佐劑是以鋁羥基形式存在的，其羥基可以提供或接受質(zhì)子，從而表現(xiàn)為兩性化合物。在pH 7.4 的溶液中呈陽離子形式存在，是陰離子抗原的良好吸附劑。

1 氫氧化鋁佐劑的作用機(jī)理

氫氧化鋁佐劑的抗原吸附率很重要，氫氧化鋁佐劑吸附抗原主要依靠疏水作用力、靜電引力、配體交換。氫氧化鋁佐劑表面的羥基可以提供抗原吸附的基礎(chǔ)，在抗原和佐劑存在相反電荷的情況下，靜電引力為主要作用力，且靜電吸附是三種作用力中最普遍的，而配體交換作用是最強(qiáng)的一種[2-3]。

2 氫氧化鋁佐劑的生物作用

（1）抗原物質(zhì)混合佐劑注入機(jī)體后，改變了抗原的物理性狀，可使抗原物質(zhì)緩慢地釋放，延長(zhǎng)了抗原的作用時(shí)間；

（2）佐劑吸附了抗原后，增加了抗原的表面積，使抗原易于被巨噬細(xì)胞吞噬；

（3）佐劑能刺激吞噬細(xì)胞對(duì)抗原的處理；

（4）佐劑可促進(jìn)淋巴細(xì)胞之間的接觸，增強(qiáng)輔助T 細(xì)胞的作用；

（5）可刺激致敏淋巴細(xì)胞的分裂和漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體。故免疫佐劑的作用可使無免疫原性物質(zhì)變成有效的免疫原；

（6）可提高機(jī)體初次和再次免疫應(yīng)答的抗體滴變；

（7）改變抗體的產(chǎn)生類型以及產(chǎn)生遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，并使其增強(qiáng)。

3 氫氧化鋁佐劑導(dǎo)致的不良反應(yīng)

任何佐劑對(duì)機(jī)體都有副作用，氫氧化鋁佐劑與抗原結(jié)合后有一定幾率人體注射會(huì)出現(xiàn)注射位點(diǎn)反應(yīng)：腫脹、紅斑、疼痛、硬結(jié)和瘀斑；此外，還有極小幾率出現(xiàn)全身反應(yīng)，包括發(fā)熱、疲勞、肌痛、腹瀉、頭暈、嘔吐等，但以上均是輕度和暫時(shí)的局部和全身反應(yīng)，所有癥狀在注射72小時(shí)內(nèi)均可以恢復(fù)，在加強(qiáng)免疫（28 天）后反應(yīng)更加輕微。有實(shí)驗(yàn)證明，氫氧化鋁佐劑在0.5，0.6mg/ml 用量下不僅有效，而且對(duì)人體也是安全的，雖有個(gè)別病例會(huì)出現(xiàn)局部副反應(yīng)，但短期內(nèi)會(huì)迅速消失[4-5]。

4 納米佐劑

從免疫學(xué)觀點(diǎn)來看，納米佐劑均勻性好，包裹或吸附的抗原顆粒正是巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的首選吞噬目標(biāo)，為實(shí)現(xiàn)機(jī)體有效的免疫反應(yīng)完成了重要的一步，而且納米佐劑與多肽抗原或DNA 疫苗連接后，可以避免常規(guī)佐劑的載體效應(yīng)發(fā)生，保護(hù)抗原。

納米級(jí)物質(zhì)介于宏觀和微觀狀態(tài)，在該過渡狀態(tài)的物質(zhì)具有神奇而誘人的現(xiàn)象，僅在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域就獲得廣泛應(yīng)用：粒徑介于20～100nm 之間、呈均勻分散性的納米粒子具備殺死癌細(xì)胞、不破壞正常細(xì)胞的奇特功效，例如具有這種“鐘馗”秉性的經(jīng)基磷灰石納米材料；納米微粒載體可攜帶抗體、受體和核酸等，通過抗原-抗體和受體-配體的特異性結(jié)合，在體內(nèi)起著“生物導(dǎo)彈”的作用。將納米技術(shù)應(yīng)用于佐劑方面，主要是利用其表面效應(yīng)：即納米粒子表面原子與總原子數(shù)之比隨粒徑的變小而急劇增大后引起的性質(zhì)上的變化。

總之，納米鋁佐劑優(yōu)于目前的常規(guī)鋁佐劑。如何將其更好地應(yīng)用于更多的疫苗，使其誘導(dǎo)出強(qiáng)大的細(xì)胞免疫，這是未來研究的關(guān)鍵問題，相信通過更深入的研究。特別是納米生物學(xué)行為研究，納米鋁佐劑將呈現(xiàn)可喜的前景。

［1］Robert L Hunter1Overview of vaccine adjuvants ：present and future[J].1Vaccine，2002，20：S7-S121.

［2］Vogel FR，Hem SL.In：Plokin SA，Orenstein WA，editors.Vaccines[M].4th ed.New Yoke：Elsevier，2003(Chapter6).

［3］Yi Shi，Ham HogenEsch，Stanley L Hem，et al.Change in the degree of adsorption of proteins by aluminum-containing adjuvants foolowing exposure to interstitial fluid：freshly prepared and aged model vaccines[J].Vaccine，2002，20：80-85.

［4］Treanor JJ，Campbell JD，Zangwill KM，Rowe T，Wolff M.Safety and immunogenicity of an inactivated subvirion infl uenza A(H5N1)[J].vaccine.N Engl J MED，2006，354：1343-1351.

［5］Bresson JL，Perronne C，Launay O，et al.Safety and immunogenicity of an inactivated split-virion infl uenza A/Vietnam/1194/2004(H5N1)[J].vaccine：phase I randomized trial.Lancet，2006，367：1657-1664.