探討“陽微陰弦”病機在心肌缺血再灌注損傷治療中的應用

何星靈，林曉涵，黃迎春，連 珍，翁錦龍

(福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004)

隨著缺血性心臟病發(fā)病率的逐年上升及胸痛中心的廣泛建設，作為目前臨床上最有效挽救心肌的方式，經(jīng)冠脈介入治療(PCI)開通大血管為更多急性冠脈病變患者在治療窗內爭取了有效的血運重建再灌注。但臨床上發(fā)現(xiàn)部分患者在病變血管開通或狹窄解除后，缺血癥狀依然存在，甚至發(fā)生惡性心律失常和/或梗死進一步加重等不良后果，被稱作心肌缺血再灌注損傷(MIRI)[1]。有研究指出：再灌注誘發(fā)的心肌損害可占最終梗死面積的50%[2]，使其遠期療效受限，成為目前常見且亟待解決的臨床問題。因其發(fā)病機制暫未明確，現(xiàn)代醫(yī)學治療具有一定的局限性。但眾多研究表明傳統(tǒng)醫(yī)學對心梗PCI術后心肌再灌注功能的恢復具有顯著療效[3]。故本文旨在以《金匱要略》“陽微陰弦”為理論基礎，透過經(jīng)方探索中醫(yī)藥對MIRI的認識，以期為心肌缺血再灌注治療拓展新的思路。

1 對“陽微陰弦”的理解

根據(jù)MIRI的臨床表現(xiàn)，傳統(tǒng)中醫(yī)多將其納入“胸痹”等病范疇。胸痹一名首見于《內經(jīng)》，發(fā)展于《金匱要略》，“脈當取太過不及，陽微陰弦”，就脈學本義而言，除脈位的不同，亦指脈勢的強弱，“陽微”即為“不及”，“陰弦”則是“太過”，一虛一實，仲景以其獨有的“以脈釋機”高度概括其病機，正如《醫(yī)宗金鑒》所云:“凡陰實之邪，皆得以上乘陽虛之胸，所以病胸痹心痛也?！倍咛搶嵽D化為后世確立“扶正祛邪”法提供了理論基礎，現(xiàn)將其擴大到MIRI同樣適用。

1.1陽微 “陽微”即“本虛”，《諸病源候論》有云“胸痹之證，因虛而發(fā)”，部分患者于再灌注治療后胸悶、氣短、自汗、神疲乏力等“本虛”癥狀持續(xù)存在，甚或加重。緣其粥樣硬化斑塊形成絕非一蹴而就，劉志明教授認為，冠心病之發(fā)病以宗氣不足為因，心陽虧虛為本，尤以腎元匱乏為要[4]；胸痹之人均為經(jīng)年之疾，本已臟腑氣血不充，斡旋無力，脈絡失養(yǎng)，“不榮則痛”；加之PCI術前負荷劑量的阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物，有傷脾損胃之弊，使氣血生化乏源；術中經(jīng)導絲球囊擴張、支架置入等有創(chuàng)性操作類似于《三因極一病證方論》中陳無擇所述“金刃所傷”，有傷正之弊，進而折損心陽，虛者損之，責其極虛也，故陽微可知，其存在于本病發(fā)生、發(fā)展及轉歸的各個階段。

1.2陰弦 “陰弦”即“標實”，《局方發(fā)揮》言：“自氣成積，自積成痰，痰挾瘀血，遂成窠囊?！辈糠只颊咴俟嘧⒅委熀笮募⊙┗謴?，但心肌組織損傷標志物不降反升，胸痛、惡心、嘔吐等“標實”癥狀反復，加速心力衰竭發(fā)生，遠期預后不良?；谝豁椕麨镃ANTOS試驗的多中心隨機雙盲研究成果發(fā)表，炎癥介導內皮損傷致動脈粥樣硬化學說成為當下研究熱點，PCI術操作本身難免會引起血管內皮的結構性損傷[5]；研究表明，PCI術后超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)及丙二醛(MDA)等多種炎癥介質含量均顯著升高(P均<0.05)，提示再灌注治療中有創(chuàng)操作可誘導冠脈內皮炎性表達[6]；機體可通過識別MIRI釋放的內源性損傷分子激活相關炎癥信號通路，如TLR4/NF-κB、JAK/SAT通路等，促進炎性因子生成和釋放，誘導炎癥反應[7]；中醫(yī)將其歸屬于“痰濁”范疇。此外，PCI造成的微血管功能障礙亦不容忽視，研究發(fā)現(xiàn)PCI再灌注治療可引起冠脈大血管微小斑塊碎屑脫落，堵塞遠端微血管；心血著而不去，停而成瘀，最終導致微循環(huán)功能障礙，又可介導內皮結構性損傷[8]。痰濁內生，脈絡瘀滯，“不通則痛”，痰濁、瘀血痹阻胸陽，故陰弦可知，二者多相兼存在，與MIRI的病機演變密切相關。

2 結合“陽微陰弦”探討MIRI的病因病機

從祖國醫(yī)學角度觀之，再灌注治療可復通血管，功在活血化瘀通絡，當屬“祛邪”治標之法，經(jīng)再灌注治療后胸悶痛等“標實”癥狀可暫時緩解，但“本虛”癥狀如短氣、乏力、眩暈等卻大多持續(xù)存在。OAT試驗和COURAGE試驗曾指出：冠脈再灌注治療后動脈粥樣硬化仍在進展，且遠期心血管事件發(fā)生率并沒有降低[9-10]，在當時引起不小反響。仲景言胸痹“所以然者，責其極虛也”，意指胸痹之為病，當本于陽氣虧虛，所謂上焦陽“不及”，又以心脈痹阻為標，續(xù)前言“所以胸痹、心痛者，以其陰弦故也”，正是下焦陰“太過”。心主血脈，周身血運皆有賴于心陽的溫煦推動作用，冠脈再灌注期間血流恢復，“標實”得解，“本虛”未顧，術后往往伴有不足表現(xiàn)，此即“陽微”。觀仲景之遣方用藥亦重在復陽，可見“陽微”貫穿胸痹病始終；至虛之處即為容邪之所，心陽不振則氣血津液運行不暢，濕聚成痰、血停為瘀，“陰弦”即是邪客之象，進一步加重了MIRI?？偠灾琈IRI病性總屬本虛標實，而以本虛為主。自心肌缺血再灌注后用藥規(guī)律中也可略窺一二，多以“黃芪、丹參、川芎、當歸、三七”等扶正化瘀之藥為主[11]?？梢姡琈IRI為病本于“陽微”，發(fā)于“陰弦”，二者互為因果。

3 基于“陽微陰弦”理論辨治MIRI

陰陽存在于世間萬物，互根互用且對立統(tǒng)一，陰陽之道貫穿疾病的發(fā)生發(fā)展過程，所謂“陰平陽秘，精神乃治”，可見治療疾病之根本就是調和陰陽的過程，故以“陽微陰弦”為理論基礎辨治MIRI有重要臨床意義。

3.1以補為主，辨證施治 《金匱要略·臟腑經(jīng)絡先后病脈證治》曰：“夫病痼疾加以卒病，當先治其卒病，后乃治其痼疾也?！被颊咚伢w心陽不振，痰瘀互結，血脈受阻，“不通則痛”，發(fā)生急性心肌缺血缺氧，此時當先治其卒病，即刻予再灌注治療，使冠脈血流恢復，“卒病”得解，然“痼疾”仍在，加之“金創(chuàng)”所傷，虛者愈虛。任毅等[12]通過研究圍手術期患者證候分布特征發(fā)現(xiàn)：再灌注治療能使血瘀證得到改善，但氣虛證則無明顯變化，甚至還會加重。武佶[13]在觀察PCI術前后冠心病患者證候變化規(guī)律時也發(fā)現(xiàn)，再灌注前后均以本虛標實為主要證候類型，術前痰濁證、血瘀證占主導地位，術后則常見氣虛證、陰虛證，虛實比例變化明顯，證候趨向簡單化，在降低患者標實證的同時亦加重了其本虛狀態(tài)；可見再灌注前后中醫(yī)病機確實處于復雜的動態(tài)變化過程中，總不離“陽微陰弦”?？v觀《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》所列方藥，除通陽散寒之栝蔞薤白類方外，張仲景指出“人參湯亦主之”，意在提醒后輩，治病必求于本，胸痹心痛之“陽微”證，切不可再予辛散之品耗其心陽，氣虛無力行血，氣虛血瘀為心肌再灌注損傷主要病機之一，其治療當以“扶正”為主，兼顧“祛邪”。黃芪作為補氣代表藥，其主要成分黃芪多糖、黃芪甲苷均被證實有抗炎與免疫調節(jié)雙重作用。張東偉等[14]實驗室研究表明，黃芪甲苷及人參皂苷Rg1可能通過降低炎癥反應、抑制過度自噬等機制顯著降低高脂大鼠心肌缺血再灌注損傷，發(fā)揮心肌保護作用，且二者合用效力增強。一項關于PCI術后益氣活血中成藥應用的Meta分析指出：益氣活血中成藥輔助治療能顯著降低手術患者的血管再狹窄發(fā)生率及心肌損傷標志物水平[15]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，急性心梗PCI再灌注治療配合炙甘草湯能有效改善冠脈微循環(huán)，提高心功能，減輕心肌再灌注損傷，可能與擴冠、抗炎等機制有關[16]。

3.2以通為輔，各司其屬 胸痹發(fā)于心陽不振，兼有痰濁瘀血，仲景“陽微陰弦理論”與當今MIRI的研究熱點“免疫炎癥反應學說”有著異曲同工之妙，調節(jié)免疫在一定程度上可影響炎癥反應。再灌注后心血管事件發(fā)生與炎癥因子水平升高及內皮功能受損等因素密切相關，血管內皮細胞損傷是引起MIRI免疫炎癥應答的始動因素，炎癥因子釋放后又黏附于內皮細胞，炎性體既是病理產(chǎn)物，又是致病因素，在介導這一過程中起著重要作用。其次，再灌注治療后微小斑塊脫落及微小血栓的形成亦是不可見的，其堵塞微小血管，日久造成微循環(huán)功能障礙。研究表明，益氣通絡法能夠抑制急性心肌缺血大鼠心肌細胞凋亡[17]。栝蔞薤白類方為仲景在“陽微陰弦”理論指導下創(chuàng)立治療胸痹病的經(jīng)典組方，臨床療效顯著，且越來越多臨床研究及動物實驗發(fā)現(xiàn)其對缺血再灌注心肌也有較好的保護作用。基于炎癥信號通路探討栝蔞薤白類方作用機制或成為新的研究思路之一。溫陽通脈方立足中醫(yī)經(jīng)典，總結臨床經(jīng)驗，在其基礎上增加人參、三七兩味藥，方中栝蔞滌痰散結，薤白通陽散結，在溫振胸陽、開閉滌痰的同時更添人參大補元氣、三七活血通絡。研究發(fā)現(xiàn)其可能通過激活JAK2/STAT3通路、下調AQP1和AQP4表達，顯著降低大鼠ST段抬高及血清CK-MB、LDH水平，減輕心肌細胞損傷，發(fā)揮心肌保護作用[18]。有研究顯示，由丹參、紅花提取物為主要成分的丹紅注射液能顯著降低再灌注后炎癥因子水平，減輕炎癥反應，調節(jié)改善內皮功能及防治血栓形成[19]。一項隨機、平行對照、前瞻性的臨床研究證實丹參多酚酸鹽可以改善介入圍手術期相關心肌損傷，保護缺血心肌[20]。臨床還有一部分患者因情志失調，再灌注治療后常存在郁郁不歡、焦慮多思等，女性多見，現(xiàn)代醫(yī)學稱之為“心腦綜合征”，肝郁氣滯，同時也可衍生痰濁、血瘀，三者大多相兼為病，亦可相互轉化。故對于MIRI的治療應在益氣扶陽的基礎上，加以辨證之后，合理應用行氣、活血、祛痰之法。

4 總 結

綜上所述，再灌注開通血管力專祛邪，取效甚捷，但取效一時，祖國醫(yī)學多靶點整體干預的治療優(yōu)勢可有效彌補再灌注治療的不足，推陳致新，二者既有聯(lián)系又相互區(qū)別?！督?jīng)皮冠狀動脈介入治療圍手術期心肌損傷中醫(yī)診療專家共識》[21]中明確指出：在急診及擇期PCI手術前應盡可能早地使用中藥治療，在圍手術期可起到保護心肌的作用。目前已有不少關于中醫(yī)藥在PCI圍手術期心肌保護作用的研究，并取得一定成果。栝蔞薤白類方作為胸痹病經(jīng)方，應用前景廣闊，但其調控機制尚未完全明確，需結合MRI細胞，動物模型作進一步探索。據(jù)《經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 (PCI)后胸痛中醫(yī)診療專家共識》[22]所述，氣虛、血瘀、痰濁為PCI術后三大主要證候。經(jīng)PCI干預后胸痹的病機較仲景時代更為復雜，而證候趨向簡單化，MIRI初期以本虛證為主，兼有瘀血、痰濁等標實證存在，后期實證比例逐漸升高，但總不離本虛標實?！瓣栁㈥幭摇崩碚撜衅洳C，治療當緊抓病機，在現(xiàn)代醫(yī)學“祛邪”基礎上配合“扶正”，正如《素問·陰陽應象大論》云“治病必求于本”，始終以固本扶正為主，分階段辨證論治，指導冠心病術前“未病先防”、術后“瘥后防復”，做到尋因求本、以平為期，為減輕MIRI和提高患者生活質量提供新的思路方法。

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