肌肽藥理活性研究新進(jìn)展

臧 皓,李曉東,李 麗,趙好東,宋 利,張 輝*

(1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué),長(zhǎng)春 130117;2.吉林省博大偉業(yè)制藥有限公司，長(zhǎng)春 130117)

1900年俄國(guó)科學(xué)家Guelwitsh和Amiradzibi首次從李比希牛肉膏中分離得到肌肽。不久后經(jīng)過(guò)系統(tǒng)分析證明這個(gè)水溶性二肽是由β-丙氨酸和L-組氨酸組成，它經(jīng)肌肽合酶合成,經(jīng)肌肽酶水解。肌肉中的肌肽作為生理緩沖劑和抗氧化劑，能幫助骨骼肌中肌肉的收縮；大腦中的肌肽作為神經(jīng)遞質(zhì)參與調(diào)節(jié)許多神經(jīng)傳導(dǎo)；肌肽還能螯合金屬離子調(diào)節(jié)多種生理環(huán)境。它被推薦用于阿爾茨海默癥、老年性白內(nèi)障、威爾遜氏病、糖尿病和腦卒中的治療，由于有膜保護(hù)作用其還用于治療胃潰瘍，促進(jìn)傷口愈合并減輕炎癥反應(yīng)。還發(fā)現(xiàn)口服肌肽可以提高人類(lèi)的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)和耐力?？傊‰氖且粋€(gè)功能很強(qiáng)的治療性食品和飲食補(bǔ)充劑。由于具重要藥理活性和在醫(yī)藥上的應(yīng)用價(jià)值，近年來(lái)已越來(lái)越受到全世界藥學(xué)研究者的極大關(guān)注，其新的活性和作用機(jī)制不斷被報(bào)道。筆者對(duì)近5年關(guān)于肌肽藥理活性的研究進(jìn)行了綜述。

1 肌肽與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細(xì)胞中蛋白質(zhì)合成、折疊與分泌的重要細(xì)胞器。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定是實(shí)現(xiàn)其功能的基本條件。多種因素可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，形成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，其對(duì)包括神經(jīng)退行性病變?cè)趦?nèi)的許多人類(lèi)疾病的發(fā)展起到很關(guān)鍵的作用。肌肽有效地抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激包括抑制eIF2α和C-jun的磷酸化,GRP78和C/EBP同源蛋白和X-box結(jié)合蛋白-1的mRNA剪接的表達(dá)。6-羥基多巴胺可引起SH-SY5Y人神經(jīng)元細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,肌肽可以有效地抑制細(xì)胞的凋亡[1]。

脊椎麻醉與局部麻醉可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，并導(dǎo)致術(shù)后的神經(jīng)并發(fā)癥，這也是源于布比卡因或利多卡因使SH-SY5Y人神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。肌肽可以有效地防止局部麻醉引起的急性?xún)?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡蛋白酶引起的細(xì)胞凋亡[2]。

2 肌肽與阿爾茨海默癥

阿爾茨海默癥(AD)的常見(jiàn)形式是老年癡呆，它是以腦中出現(xiàn)神經(jīng)纖維纏繞和淀粉樣斑塊為特征的一種神經(jīng)退行性疾病。斑塊的重要組成分是2個(gè)多肽(長(zhǎng)度分別為40個(gè)和42個(gè)氨基酸),稱(chēng)作β-淀粉樣多肽(Aβ40和Aβ42)。最初研究的焦點(diǎn)都集中在淀粉樣纖維化上，認(rèn)為是AD的病因。盡管Aβ單體顯示出神經(jīng)保護(hù)作用,但越來(lái)越多的新研究顯示多肽聚集初期形成的小體積的可溶的Aβ寡聚物是主要的細(xì)胞毒性劑。雖然Aβ聚集的形態(tài)學(xué)和疾病嚴(yán)重性之間的因果關(guān)系仍值得討論,但據(jù)可信的證據(jù)顯示在腦中Aβ從有神經(jīng)保護(hù)作用的可溶性單體轉(zhuǎn)變成各種有毒性的聚集狀態(tài)在A(yíng)D的病程中起到關(guān)鍵的作用[3]。因此,許多AD治療策略的開(kāi)發(fā)就是以設(shè)計(jì)的分子能有效阻止Aβ自組裝成毒性寡聚物作為首要目標(biāo),這也得到了廣泛的認(rèn)同。Attanasio等[4]通過(guò)實(shí)驗(yàn)手段和原子模擬來(lái)研究肌肽對(duì)Aβ聚集的作用,結(jié)果顯示肌肽不能改變Aβ42的構(gòu)型特點(diǎn)卻能抑制Aβ的生長(zhǎng)，阻斷其產(chǎn)生毒性聚集并干擾原纖維的合成。Corona等[5]的研究也顯示通過(guò)給3xTg-AD鼠補(bǔ)充肌肽可以有效地阻止Aβ在下丘腦神經(jīng)元內(nèi)的聚集并糾正與年老相關(guān)的線(xiàn)粒體功能失調(diào)。這些都顯示肌肽有希望開(kāi)發(fā)成為一種治療AD的有效藥物。

3 肌肽與糖尿病

長(zhǎng)期慢性的壓力狀態(tài)，在醫(yī)學(xué)上稱(chēng)為慢性應(yīng)激狀態(tài)。當(dāng)應(yīng)激負(fù)荷過(guò)強(qiáng)或應(yīng)激時(shí)間過(guò)長(zhǎng)時(shí)，可以導(dǎo)致生理功能紊亂，進(jìn)而引起精神疾病、心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病和免疫系統(tǒng)疾病等一系列疾病的發(fā)生。慢性應(yīng)激可以顯著地影響大鼠葡萄糖的代謝，表現(xiàn)在使葡萄糖耐受能力的下降，降低肝糖原和肌糖原的濃度，增加血漿中皮質(zhì)酮的濃度?？诜‰目梢悦黠@地抑制葡萄糖-6-磷酸酶mRNA表達(dá)的同時(shí)，增加糖原合酶-2、葡萄糖激酶和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2在肝中的表達(dá)。因此，肌肽通過(guò)調(diào)節(jié)葡萄糖代謝通路上的酶起到降低血糖的作用[6]。糖尿病的慢性并發(fā)癥包括心血管疾病、糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、微血管病變及傷口愈合損傷。

眾所周知，在糖尿病并發(fā)癥中氧化應(yīng)激起到重要作用，脂質(zhì)過(guò)氧化是氧化應(yīng)激的結(jié)果之一，它可以導(dǎo)致紅細(xì)胞的變形能力下降。一氧化氮水平的下降會(huì)引起內(nèi)皮的功能紊亂進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病性血管綜合征。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病鼠的丙二醛水平升高時(shí)紅細(xì)胞的變形能力和一氧化氮水平均會(huì)下降。肌肽可以通過(guò)增加紅細(xì)胞的變形能力來(lái)改善微血管循環(huán)障礙，減少脂質(zhì)過(guò)氧化來(lái)保護(hù)細(xì)胞和組織不受損傷并增加一氧化氮水平糾正內(nèi)皮的功能紊亂。因此，肌肽在糖尿病治療中的應(yīng)用是為了阻止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[7]。

糖尿病是一種逐漸紊亂的過(guò)程，后期會(huì)伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥。正常傷口的愈合是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，是由多因素共同協(xié)作完成的，但總體來(lái)說(shuō)糖尿病患者的傷口愈合是受損害的，因?yàn)樵趥谟系母鱾€(gè)過(guò)程涉及的分子和細(xì)胞都是不完整的失調(diào)的，這導(dǎo)致慢性的傷口很難愈合。之前的研究認(rèn)為肌肽有加速傷口和潰瘍愈合的作用，但是作用機(jī)制不是很清楚。Ansurudeen等[8]研究了肌肽對(duì)db/db小鼠傷口愈合的作用，選用2型糖尿病的小鼠模型,制成6 mm的圓形傷口，每隔1 d對(duì)傷口的愈合情況進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)肌肽可以顯著加快傷口的愈合，對(duì)受傷組織分析顯示有關(guān)傷口愈合的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的基因表達(dá)增加。體外的對(duì)人真皮成纖維細(xì)胞和微血管的內(nèi)皮細(xì)胞的研究也表明肌肽可以增加高糖環(huán)境下細(xì)胞的活力。因此肌肽可以用來(lái)幫助加速糖尿病患者傷口的愈合。

糖尿病腎病也是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，早期的糖尿病腎病主要的病理特征是腎小球膜細(xì)胞增殖速度加快。研究發(fā)現(xiàn)肌肽通過(guò)在G1期增加細(xì)胞數(shù)量在S相減少細(xì)胞數(shù)量,以劑量依賴(lài)的方式顯著地抑制腎小球膜細(xì)胞的增殖和DNA的合成?？梢阅孓D(zhuǎn)高糖誘導(dǎo)的周期蛋白依賴(lài)的激酶抑制劑P21的下調(diào)，降低細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)和p38絲裂原激活蛋白激酶(p38MAPK)的磷酸化。綜合分析，肌肽通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程來(lái)抑制腎小球膜細(xì)胞的增殖，表明肌肽可以用來(lái)預(yù)防或治療早期的糖尿病腎病[9]。

4 金屬內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡

鋅是一種在動(dòng)物組織中大量存在的過(guò)渡金屬，生物體內(nèi)含有鋅的蛋白包括鋅蛋白酶、鋅指結(jié)構(gòu)、蛋白激酶和金屬硫蛋白等。銅離子是具有氧化還原活性的過(guò)渡金屬離子，在生物體中能與多種蛋白質(zhì)側(cè)基的原子配位。過(guò)渡金屬的內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡是維持神經(jīng)元細(xì)胞生理功能的必要條件，而大腦中過(guò)渡金屬離子的內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡是阿爾茨海默病的主要誘因之一。

研究發(fā)現(xiàn)在短暫性腦缺血后鋅在神經(jīng)退行性病變中起到重要作用。缺血后，突觸間隙就釋放過(guò)量的鋅和谷氨酸，這是引起腦神經(jīng)元的凋亡并最終導(dǎo)致缺血性血管性癡呆的發(fā)病機(jī)制。肌肽是很強(qiáng)的金屬離子螯合劑，可以有效地清除過(guò)多的鋅，防止短暫性腦缺血后產(chǎn)生的神經(jīng)元凋亡[10]。

因?yàn)殂~的污染，人類(lèi)被迫地暴露在銅過(guò)量的環(huán)境下。過(guò)量的銅是相當(dāng)危險(xiǎn)的，原因在于它可以參與Fenton反應(yīng)產(chǎn)生多種自由基。因此，防止銅引起的細(xì)胞脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的損傷就顯得尤為重要。銅催化產(chǎn)生大量的自由基，脂質(zhì)過(guò)氧化，蛋白質(zhì)的交聯(lián)，最終引起細(xì)胞活力的下降。肌肽不僅可以螯合銅離子，還能歧化過(guò)氧自由基,清除羥基自由基和中和TBARS的形成，從而保證了細(xì)胞的活力和人體的健康[11]。

5 肌肽與肝臟疾病

乙醇引起的肝損傷中氧化應(yīng)激起了重要作用。無(wú)節(jié)制地飲用乙醇使血漿中轉(zhuǎn)氨酶活性增強(qiáng)，肝中三酰甘油和脂質(zhì)過(guò)氧化物的水平升高，而谷胱甘肽、維生素E和維生素C的水平下降的同時(shí)，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的活性降低。通過(guò)肌肽前處理后明顯抑制血漿谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的活性和肝中脂質(zhì)過(guò)氧化[12]。鎘是一種毒性很強(qiáng)的金屬，注射氯化鎘可以引起急性肝損傷。肌肽的應(yīng)用可以抑制鎘引起的轉(zhuǎn)氨酶升高，脂質(zhì)過(guò)氧化,同時(shí)還能提高肝中鎘降低的抗氧化防御能力(包括谷胱甘肽的水平和過(guò)氧化氫酶及超氧化物歧化酶的活性)。也降低了肝中一氧化氮和鋅離子濃度,提高了肝中鎘離子濃度，過(guò)氧化物酶和半胱天冬酶3的活性也隨之降低[13]。醋氨酚引起的急性肝損傷增加了肝中IL-6、IL-10、TNF-α，MCP-1的水平。肌肽的作用是影響GPX，TNF-α，MCP-1的mRNA表達(dá)，在翻譯時(shí)發(fā)揮作用最終達(dá)到保護(hù)肝臟的效果[14]。因此肌肽可以用來(lái)治療乙醇、鎘中毒和醋氨酚引起的肝損傷。肌肽還可以治療苯妥英鈉引起的肝毒性[15]，同時(shí)服用苯妥英鈉和肌肽，可使懷孕大鼠免受癲癇之苦。

6 肌肽與眼科疾病

嚴(yán)重的眼科疾病是由眼組織遭受持續(xù)不斷的氧化損傷(如白內(nèi)障、開(kāi)角型青光眼、老年性黃斑病變)和威脅視力的糖化過(guò)程(糖尿病視網(wǎng)膜病變和隨之而來(lái)的視力損害),嚴(yán)重的影響公眾的健康和生活質(zhì)量。

青光眼是導(dǎo)致不可逆致盲的主要原因,影響全球7千萬(wàn)人的生活。眼內(nèi)壓的升高是青光眼病發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素，伴隨的是青光眼損傷。高眼內(nèi)壓的發(fā)生通常是小梁網(wǎng)內(nèi)房水流出阻力增加的緣故。

氧化應(yīng)激是開(kāi)角型青光眼病變過(guò)程中的重要因素，小梁網(wǎng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激可產(chǎn)生典型的開(kāi)角型青光眼癥狀：細(xì)胞外基質(zhì)積聚增加、細(xì)胞死亡、細(xì)胞骨架排列紊亂，末期的老化和炎癥標(biāo)志物的釋放。肌肽作為抗氧化劑可以阻止氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞老化和端粒的磨損，降低眼內(nèi)壓的同時(shí)逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激導(dǎo)致的小梁網(wǎng)細(xì)胞的損害[16]。

全球大約有4 500萬(wàn)盲人,其中40%～80%是因?yàn)榘變?nèi)障致盲的。一般來(lái)說(shuō)，隨著年齡的增長(zhǎng),白內(nèi)障的發(fā)病率逐漸提高。人和哺乳動(dòng)物晶狀體內(nèi)皮細(xì)胞的線(xiàn)粒體是活性氧(ROS)的主要來(lái)源，正常情況下,抗氧化酶可以有效地清除ROS。在過(guò)氧化劑和抗氧化劑間存在一種平衡。但隨著衰老這種平衡被打破，ROS產(chǎn)生過(guò)多卻不能及時(shí)被清除，晶狀體細(xì)胞很容易受到ROS的攻擊，可以從白內(nèi)障病人的房水樣本中檢出高濃度的脂質(zhì)過(guò)氧化物。因此，在臨床上脂質(zhì)過(guò)氧化物濃度的高低是判斷白內(nèi)障病程的重要指標(biāo)[17]。

晶狀體是眼球的主要屈光結(jié)構(gòu)。由于各種原因造成其部分或全部混濁，引起的視力障礙稱(chēng)為白內(nèi)障。α-晶狀體蛋白是晶狀體的主要蛋白，對(duì)長(zhǎng)期維持晶狀體的透明具有重要意義。其在體外溫和的變性條件下可以自組裝形成纖維性結(jié)構(gòu)。通過(guò)變性或者熱應(yīng)激可使α-晶狀體蛋白完全失去分子伴侶的功能。研究發(fā)現(xiàn)，肌肽可以使α-晶狀體產(chǎn)生的淀粉樣纖維解聚，在變性的條件下保持晶狀體的透明[18]。

7 肌肽與腫瘤

人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是成人最?lèi)盒缘哪X腫瘤，死亡率最高，并且難以治療。有研究顯示肌肽可以抑制其生長(zhǎng)，但是主要的分子靶點(diǎn)并不清楚。Asperger等[19]通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)研究肌肽對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的影響。通過(guò)二維凝膠電泳和MALDI-TOF質(zhì)譜儀檢測(cè)到在肌肽的作用下31種蛋白質(zhì)的差異表達(dá)，最終，肽質(zhì)量指紋圖譜在這些蛋白質(zhì)中識(shí)別出與BAG2和VBP1相關(guān)。在肌肽的作用下連接到蛋白質(zhì)的折疊和低氧誘導(dǎo)因子-1α信號(hào)。

Renner等[20]先在細(xì)胞水平上使用NIH3T3-HER2/neu大鼠研究肌肽對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的影響，發(fā)現(xiàn)盡管肌肽不能完全地阻止腫瘤的生長(zhǎng)，但是在電鏡下檢查發(fā)現(xiàn)與未處理的大鼠相比，肌肽處理組腫瘤的有絲分裂顯著地降低，證明肌肽可以影響體內(nèi)腫瘤的增殖。隨后又在分子水平上研究發(fā)現(xiàn)肌肽能抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的原因是肌肽可能影響能量的代謝[21]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示肌肽是細(xì)胞內(nèi)能量代謝的抑制劑，主要抑制無(wú)氧糖酵解產(chǎn)生ATP,而膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的主要能量來(lái)源就是由糖酵解提供。同時(shí)肌肽還是天然存在的物質(zhì)，耐受性好。

8 肌肽與肌肽酶

肌肽是非常重要的內(nèi)源性二肽，但其很容易被血液中高活性的肌肽酶水解而失去藥理活性。人類(lèi)肌肽酶有2種，一種是組織肌肽酶，另一種是血清肌肽酶。組織肌肽酶以二聚體的形式存在于機(jī)體組織中，可以水解肌肽和蛇肌肽；血清肌肽酶是存在于血液中的一種糖蛋白，可以迅速水解血液中游離的肌肽、蛇肌肽和高肌肽。血清肌肽酶直到嬰兒末期才可以在血液中檢出，之后逐年上升直至15歲達(dá)到成人水平，它的活性個(gè)體差異很大[22]，但有一點(diǎn)清楚的是隨著年齡增長(zhǎng)，肌肽酶的活性升高。研究顯示肌肽酶活性越高患糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)就越大[23]。因此，較低的血清肌肽酶活性對(duì)降低糖尿病并發(fā)癥是有益的。

血清肌肽酶是肌肽發(fā)揮藥理作用的障礙，通過(guò)一些方法可以克服這個(gè)障礙。1)對(duì)肌肽進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾來(lái)抑制血清肌肽酶的水解，如N-乙酰肌肽,它是肌肽的乙?；揎椀漠a(chǎn)物，它不但有效地抑制血清肌肽酶的水解，還有很好的治療白內(nèi)障的作用。2)改變給藥途徑，例如鼻黏膜給藥的特點(diǎn)就是避免了口服時(shí)胃腸道的降解和肝臟的首過(guò)效應(yīng)，還可增加藥物在腦組織中的分布，這不僅避免了血清肌肽酶的水解，還有利于肌肽治療神經(jīng)退行性疾病。3)直接降低血清肌肽酶的活性，使其水解肌肽的能力下降從而使血液中肌肽水平升高。

9 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，肌肽作為具有多種藥理活性的內(nèi)源性二肽，近年來(lái)逐漸引起了醫(yī)藥界的重視，經(jīng)研究證實(shí)其是一個(gè)藥理活性廣泛、高效、低毒的化合物，尤其在治療阿爾茨海默癥、糖尿病及其并發(fā)癥、肝臟疾病、眼科疾病和腫瘤疾病等方面顯示出良好的藥理活性，但對(duì)于許多人類(lèi)疾病治療的作用機(jī)制仍未闡明，應(yīng)加強(qiáng)其臨床應(yīng)用研究及新劑型的開(kāi)發(fā)，使其早日從功能性食品轉(zhuǎn)變?yōu)樗幤贰?/p>

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