晚期胃癌維持治療現(xiàn)狀

孫 婷，李 平，張 梅

(1.安徽中醫(yī)藥藥大學 研究生部，合肥 230038；2.安徽省立醫(yī)院 中醫(yī)腫瘤科，合肥 230001)

據(jù)世界衛(wèi)生組織2014年2月3日發(fā)表的《全球癌癥報告2014》稱，2012年中國因胃癌死亡病例達32.5萬人,占世界胃癌死亡病例的45%[1]。筆者認為，造成胃癌死亡人數(shù)居高不下的原因有兩點：一是因為我國人口基數(shù)大，二是因為我國胃癌患者就診時分期較晚，病死率高。據(jù)報道[2]，晚期胃癌約占胃癌總數(shù)的69.3%。晚期胃癌(advanced gastric cancer，AGC)也稱進展期胃癌，相當于美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)提出的TNM分期中的Ⅲ、Ⅳ期胃癌。AGC已失去了手術(shù)根治的機會,有研究統(tǒng)計，AGC 5年存活率，Ⅲa期為56.7%，Ⅲb期為31.9%，Ⅳ期為6.5%。為了延長生命，提高生活質(zhì)量，借鑒肺癌、乳腺癌等維持治療取得的良好效果，筆者提出維持治療晚期胃癌的理念。

1 晚期胃癌維持治療現(xiàn)狀

維持治療是指患者接受一定療程化療達到最大腫瘤控制效應(yīng)后再接受藥物治療以期取得最大的腫瘤緩解和生存[3]。維持治療適用于部分具有高危因素的Ⅱ期、Ⅲ期及部分體質(zhì)狀態(tài)良好的Ⅳ期患者。目的是為了延緩疾病進展，預(yù)防癥狀惡化，維持體力狀態(tài)以使患者能接受更多的治療，維持治療的理想模式是有效，低毒，使用方便，經(jīng)濟節(jié)約。目前用于維持治療的主要藥物是5-fu類制劑：希羅達和替吉奧。

1.1 希羅達 追求持續(xù)提高腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度始終是氟尿嘧啶類藥物發(fā)展的方向，隨著希羅達的問世，氟尿嘧啶類藥物實現(xiàn)了高效、低毒的目標。且口服制劑相對于靜脈輸注，不僅方便易行，減輕靜脈輸液的許多問題，而且優(yōu)化了家庭化療環(huán)境，較少的干擾個人生活。希羅達作為口服藥物，其作用機制不僅模擬持續(xù)靜脈注射5-fu而且實現(xiàn)了腫瘤內(nèi)激活。MLl7032[4]試驗及REAL-2[5]試驗已經(jīng)證實了希羅達在胃癌中的作用，NCCN指南也將其作為一類證據(jù)推薦應(yīng)用于胃癌的新輔助治療及一線化療。甚至有學者報道了1例65歲的局部進展期胃腺癌男性患者(T4N2M0),經(jīng)希羅達新輔助方案化療2個周期后達到組織病理學完全緩解[6]。潘戰(zhàn)和等[7]認為晚期胃癌一線方案治療后采用卡培他濱維持治療在近期客觀療效方面，無論是總有效率(28.1%∶0)還是疾病控制率(78.1%∶47.1%)，維持化療組都好于隨訪觀察組(P<0.05)，與被動的觀察等待相比，維持治療能夠進一步改善療效，延長患者的疾病進展時間(7.9月∶5.7月)。但是,薛永飛等[8]觀察了單藥卡培他濱治療老年晚期胃癌主要的毒性反應(yīng)為手足綜合征(28.57%)，腹瀉(32.14%)，惡心嘔吐(39.28%)。徐麗葉等[9]對32例老年晚期胃癌患者給予卡培他濱治療，至少1個周期后評價療效，同時觀察不良反應(yīng)情況。結(jié)果所有患者均未獲CR,各種不同程度不良反應(yīng)發(fā)生率為68.8%(22/32),因此，徐麗葉等認為雖然節(jié)拍式卡培他濱化療對老年晚期胃癌療效較好，患者服藥依從性較好，但確切療效仍有待大樣本研究證明。

1.2 替吉奧 替吉奧(S-1)，是替加氟及吉美司特和氧嗪酸鉀依次以1∶0.4∶1的摩爾比組成復(fù)方制劑。其主體抗腫瘤成分是第二代5-fu制劑衍生物——替加氟。FLAGS[10]及JCOG991[11]證實了替吉奧在胃癌中的療效,日本也因此把替吉奧作為胃癌化療的一線用藥。中國參與的Ⅲ期SC-101研究[12]比較了S-1單藥、S-1聯(lián)合CDDP和或5-FU聯(lián)合CDDP治療晚期胃癌，主要終點為客觀RR，經(jīng)分析后，顯示3組的RR分別為24.7%、37.8%和19.2%，后兩者差別有統(tǒng)計學意義，表明S-1單藥和S-1聯(lián)合CDDP在中國晚期胃癌患者人群中均為安全有效的化療方案。另一項薈萃分析[13]顯示S-1單藥組與聯(lián)合用藥組相比，S-1單藥組1年生存率提高76%(95% CI為0.61～0.95)；客觀緩解率高出49%(95% CI為0.37～0.65)，且有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，而在2年生存率方面比較，2組間無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。Ⅲ/Ⅳ度毒副反應(yīng)方面，S-1單藥組較聯(lián)合用藥組高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。臨床報道[14-16]應(yīng)用單藥替吉奧治療晚期胃癌均獲得了較好的療效,其常見副反應(yīng)有骨髓抑制(約68.47%)、肝功能損害約(約9.4～13.3%)、胃腸道反應(yīng)(約46.85%)包括厭食、惡心、嘔吐等癥狀，皮膚的改變(皮膚色素沉著15.8%，皮疹8%)、口腔炎(約為10%)等。

從藥效經(jīng)濟學角度來看，門診患者用希羅達或替吉奧維持治療期間均自費。按日均治療費用折算，希羅達約230元；進口替吉奧約352元;國產(chǎn)替吉奧約158元。而替吉奧的主體成分——替加氟(魯南制藥集團)，每月花費僅需30元。因此，替加氟的價格優(yōu)勢及療效值得關(guān)注。

2 替加氟聯(lián)合中藥維持治療

中醫(yī)病因?qū)W認為，六淫、七情、疫毒、病理產(chǎn)物等均可導(dǎo)致疾病發(fā)生；發(fā)病類型有感邪即發(fā)、徐發(fā)、伏而后發(fā)、繼發(fā)、復(fù)發(fā)等。李平[17]認為“元氣化生異常，毒生病絡(luò)”是腫瘤發(fā)病的根本原因，而“伏邪”[18]則是腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的根源。當元氣虛弱，瘤毒趁虛而入則生病絡(luò)，即發(fā)為腫瘤。腫瘤發(fā)生后經(jīng)歷手術(shù)、放療、化療及蟲毒攻伐之后，絕大部分被消滅，但是仍會有部分殘余邪氣留于體內(nèi)，即“伏邪”。從“瘤毒內(nèi)伏”到“伏而后發(fā)”，中間有“虛”“毒”“伏”3個關(guān)鍵點，“虛”“毒”盛衰,決定“邪伏”之長短，而“伏”是疾病轉(zhuǎn)歸之樞紐。正氣盛，則瘤毒可長期伏于機體而不成積，不發(fā)?。徽龤馓?，則內(nèi)伏之瘤毒聚而成積發(fā)病。因此，治療時首應(yīng)解毒，再應(yīng)扶正，三應(yīng)顧護兼夾病證。

中醫(yī)處方遣藥講究君臣佐使，只有符合嚴密組方結(jié)構(gòu)的藥物，才能做到主次分明、全面兼顧、揚長避短、提高療效。中醫(yī)理論指導(dǎo)下治療腫瘤，其遣方用藥的原則不能單單局限于中藥湯劑的君臣佐使，而應(yīng)高屋建瓴、中西合璧，運用全局觀點綜合治療腫瘤?；诖耍甲羰沟母拍钜矐?yīng)涵蓋西醫(yī)治療部分。

替加氟是第二代5-fu類制劑，其作用機制是模仿靜脈輸注5-fu,維持體內(nèi)5-fu池濃度進而達到抗腫瘤目的。替加氟具有口服利用度高、吸收好，安全有效，毒副作用小等優(yōu)點。它的化療指數(shù)為氟尿嘧啶的2倍,毒性僅為氟尿嘧啶的1/7～1/4。其在胃癌組織中的濃度是血藥濃度的8.2倍，是正常胃壁的3.2倍。含替加氟方案目前在國內(nèi)胃癌化療中應(yīng)用較多[19-20]。金麗[21]依據(jù)小劑量化療藥能抗血管生成的原理,用替加氟片(FT-207)50 mg每日2次持續(xù)小劑量口服治療40例晚期胃癌復(fù)治患者，結(jié)果顯示替加氟治療晚期胃癌效果確切，有效率達55%。李平等[22]用中藥聯(lián)合替加氟治療晚期胃癌18例,結(jié)果顯示除了3例患者在2個治療周期內(nèi)病情進展，判斷為無效,(表現(xiàn)為梗阻情況加重，不能進食與服藥，中斷治療)其他15例患者能繼續(xù)服藥，且主要癥狀緩解明顯。因此,抗腫瘤作用明顯的替加氟可以看做是具有解毒療效的君藥。

中醫(yī)理論認為胃癌的病本在脾，脾胃虛弱為胃癌發(fā)生與發(fā)展的一個基本因素?！夺t(yī)宗必讀·積聚篇》云：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之?！薄锻庾C醫(yī)案》明確提出：“正氣虛則成巖”?！毒霸廊珪分醒裕骸爸畏次钢ā匾艘苑鲋龤猓∑B(yǎng)胃為主”?；仡櫺匝芯縖23]顯示，脾胃虛損為中晚期胃癌發(fā)生發(fā)展的基本病理機制，脾虛為本，瘀毒內(nèi)蘊為標?，F(xiàn)代研究[24]也發(fā)現(xiàn)，脾虛程度不同，其血常規(guī)、血沉、血清蛋白、補體、免疫球蛋白、T細胞亞群等指標存在顯著性差異；且輕度脾虛組的1，3，5年生存期明顯高于中重度脾虛組，說明脾虛程度重則生存時間短。因此只有糾正脾胃虛損的狀態(tài)，才能避免疾病繼續(xù)發(fā)展。以健脾法[25]為基礎(chǔ)的中藥復(fù)方[26]在改善胃癌患者脾虛證，延長生存期[27]，降低根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面具有一定的臨床療效。

依據(jù)對晚期胃癌病因病機及治法治則的認識，自擬健脾解毒通絡(luò)方：黃芪40 g，茯苓10 g，炒白術(shù)20 g，雞內(nèi)金20 g，山慈菇15 g，全蝎6 g，甘草5 g。如胃痛明顯加延胡索10 g，嘔吐大量白色痰涎加半夏10 g，便秘加火麻仁30 g，枳殼10 g。

該方重用黃芪并聯(lián)合茯苓、白術(shù)益氣健脾為君；山慈菇、全蝎清熱解毒，抗癌通絡(luò)為臣；佐以雞內(nèi)金健脾滲濕，和胃消滯；甘草一可健脾調(diào)中，二可調(diào)和諸藥為使藥。縱觀全方，以“君子”化裁之意補氣健脾，配伍少量攻毒通絡(luò)之品，寓攻于補，具有“攻邪不傷正、滋補不留瘀”的特點，適合腫瘤患者長期服用。

3 小結(jié)

晚期胃癌的維持治療是有必要的，與希羅達和替吉奧相比，替加氟的價格及療效優(yōu)勢值得關(guān)注，中藥因其作用的多靶點特性，在晚期胃癌患者體質(zhì)及癥狀改善方面大有裨益。因此，替加氟聯(lián)合中藥辨證施治，不失為一種有效、低毒、價廉、易行的維持治療方案。從目前獲得的小樣本資料可以初步肯定替加氟聯(lián)合中藥對晚期胃癌的維持治療有著廣闊前景，但存在如下問題亟待解決。首先，因替加氟價格低廉，國內(nèi)外均無隨機、雙盲、對照、多中心的長期追蹤觀察研究，可參照的臨床資料較少，具體療效評價不統(tǒng)一，療效缺乏說服力。建議在以后的研究中科學嚴謹?shù)脑O(shè)計課題，并制定統(tǒng)一的療效評價標準，使結(jié)果具說服力；其次，有關(guān)替加氟的實驗基礎(chǔ)研究較少。從臨床實際中可知替加氟的療效存在個體差異。建議深入研究替加氟的耐藥機制及敏感基因，以便篩選優(yōu)勢人群，更好的指導(dǎo)臨床；再次，中藥聯(lián)合替加氟，是經(jīng)濟、有效的一種維持治療方案，每月人均醫(yī)療費用約400元，從衛(wèi)生經(jīng)濟學角度來說，該方案既滿足了人們的醫(yī)療需求，又節(jié)約了醫(yī)療成本。建議研究者從衛(wèi)生經(jīng)濟學角度評價該方案。

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