大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移早期診斷與綜合治療

魏 振，章志翔

（1天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院普外科，天津300052；2天津醫(yī)科大學(xué)靜海臨床學(xué)院，天津市靜?？h醫(yī)院外二科）

大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移早期診斷與綜合治療

魏 振1，2，章志翔1

（1天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院普外科，天津300052；2天津醫(yī)科大學(xué)靜海臨床學(xué)院，天津市靜海縣醫(yī)院外二科）

大腸癌轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn)的器官是肝臟,肝臟轉(zhuǎn)移是原發(fā)腫瘤切除后、晚期大腸癌患者最主要的致死原因。早期診斷、合理個(gè)性化治療是決定預(yù)后的關(guān)鍵。隨著我們對(duì)腫瘤生物學(xué)特性、基因?qū)W與蛋白表達(dá)、轉(zhuǎn)移機(jī)制、重要預(yù)后因素等方面的深入研究及影像學(xué)的發(fā)展，將會(huì)有更理想的生物學(xué)標(biāo)志物與影像技術(shù)來(lái)更早的診斷大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移，更好地預(yù)測(cè)患者對(duì)治療的反應(yīng)及判斷預(yù)后。目前，在治療大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移方面，多學(xué)科聯(lián)合的個(gè)性化的綜合治療，已取得了巨大的發(fā)展。

大腸癌；肝臟轉(zhuǎn)移癌；早期診斷；肝臟切除術(shù)

大腸癌發(fā)病率在歐洲國(guó)家已躍居第1~2位,在中國(guó)居第4~6位。大腸癌轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn)的器官是肝臟,約有25%的大腸癌患者在確診時(shí)同時(shí)存在肝臟轉(zhuǎn)移癌,發(fā)生晚期肝臟轉(zhuǎn)移為30%~55%[1]，近83%大腸癌復(fù)發(fā)病例出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移。目前對(duì)大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移的治療仍然具有挑戰(zhàn)性。因此,大腸癌原發(fā)腫瘤和肝臟轉(zhuǎn)移灶的早期診斷、早期合理治療已成為大腸癌研究的熱點(diǎn)之一。

肝臟轉(zhuǎn)移是晚期大腸癌患者的最主要致死因素。因此,大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移的早期診斷對(duì)提升大腸癌患者的生存率及改善預(yù)后有十分重要的意義。對(duì)于后發(fā)性肝臟轉(zhuǎn)移的患者診斷上多無(wú)困難，但對(duì)于同時(shí)性肝臟轉(zhuǎn)移 (即肝臟轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶同時(shí)出現(xiàn))以及先驅(qū)性肝臟轉(zhuǎn)移(原發(fā)灶較小而不易被發(fā)現(xiàn)，肝臟轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)快速而首先被查證)的患者，診斷上則存在一定困難。

1 大腸癌影像學(xué)診斷

1.1 超聲檢查 術(shù)前超聲檢查是應(yīng)用最廣的診斷手段，直徑大于2.0cm的肝臟轉(zhuǎn)移灶超聲檢查敏感性高達(dá)100%。術(shù)中超聲檢查對(duì)診斷大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移更有價(jià)值,不但可以精確地發(fā)現(xiàn)直徑大于0.3cm的轉(zhuǎn)移灶,而且能確定腫瘤與肝內(nèi)血管、膽管的解剖關(guān)系,對(duì)精確手術(shù)切除非常有利。患者大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移灶不同，超聲表現(xiàn)也不同，可表現(xiàn)為低回聲(52%)、等回聲(35.7%)和高回聲(12.3%),少數(shù)表現(xiàn)為“靶征”(20%)或伴有鈣化(19%)。隨著新一代超聲造影劑的臨床應(yīng)用，超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)成為超聲成像領(lǐng)域的一次飛躍，開(kāi)辟了超聲醫(yī)學(xué)全新的領(lǐng)域。CEUS即能清楚地顯示微血管和組織的血流灌注情況，增加圖像的對(duì)比分辨率，又能實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察可疑病灶的血供及增強(qiáng)特征表現(xiàn)，從而極大地提高了超聲診斷的敏感性和特異性，提高了肝內(nèi)微小占位的檢出率。所以CEUS不但可作為篩查及診斷的可靠工具，而且有助于治療前的準(zhǔn)確分期、選擇適宜治療方案，達(dá)到降低治療后復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存期的最終目的[2-3]。

1.2 CT檢查 CT檢查是大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移最常用的檢查手段,不但能夠發(fā)現(xiàn)病灶,還能判斷病灶的性質(zhì)及肝臟累及程度,對(duì)手術(shù)可切除性作出判斷。螺旋式與增強(qiáng)螺旋式CT提高了肝臟轉(zhuǎn)移灶診斷的敏感性和特異性，在基層醫(yī)院也得到了廣泛應(yīng)用[4]。另外CT動(dòng)態(tài)增強(qiáng)三期掃描可了解腫瘤的血供情況,便于制定介入治療方案及評(píng)價(jià)治療效果?！芭Ｑ壅鳌笔歉无D(zhuǎn)移癌的特征性表現(xiàn)。大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移的DSA表現(xiàn)為腫瘤邊緣環(huán)狀染色、較均勻染色和不染色3種，最常見(jiàn)的表現(xiàn)是邊緣環(huán)狀染色。

1.3 MRI檢查 MRI檢查是肝臟檢查的最重要檢查手段,它既能多個(gè)序列多個(gè)軸面成像,又可以顯示腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)。錳福地吡三鈉是一種較為理想的肝膽管順磁性造影劑,運(yùn)用該造影劑的增強(qiáng)效應(yīng)極大地提高大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移灶的檢出率。轉(zhuǎn)移性肝癌的

典型表現(xiàn)為“靶征”或“牛眼征”,即在T2WI上腫瘤中心可見(jiàn)到更高信號(hào),常為腫瘤壞死或伴有出血所致。1.4 PET檢查 PET檢查利用18氟脫氧葡萄糖(18FDG)為示蹤劑以評(píng)價(jià)細(xì)胞的代謝變化。由于大腸癌等惡性腫瘤細(xì)胞的葡萄糖代謝水平增高，PET不但可以精確診斷大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移病灶,明確腫瘤的術(shù)前分期,而且還能檢出彩超、CT未能發(fā)現(xiàn)的肝臟轉(zhuǎn)移病灶。

2 大腸癌生物標(biāo)志物檢測(cè)

目前癌癥致死率僅次于心腦血管疾病，位居第2位,在某種程度上與缺乏早期診斷的腫瘤標(biāo)志物有一定關(guān)系。在大腸癌的浸潤(rùn)發(fā)展遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過(guò)程中，必然有一些蛋白質(zhì)和或調(diào)節(jié)因子參與,因此這些蛋白質(zhì)可作為腫瘤轉(zhuǎn)移的標(biāo)志，用于大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移的早期診斷以及預(yù)后的判斷。

2.1 癌胚抗原 (CEA)CEA是一種癌細(xì)胞黏附分子，屬于免疫球蛋白超家族成員之一,還是大腸癌去分化過(guò)程中表達(dá)的最有臨床意義腫瘤標(biāo)志物之一，是大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移的早期檢測(cè)最常用的標(biāo)志物。大腸癌無(wú)論手術(shù)治療還是化療,均應(yīng)每隔2~3個(gè)月檢測(cè)1次CEA，持續(xù)不少于3年,以便及早發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移[5]。最近發(fā)現(xiàn)檢測(cè)CEA mRNA比檢測(cè)CEA蛋白對(duì)早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移有更高的敏感性 (100%, 71.4%)，提示檢測(cè)CEA mRNA更有意義。

2.2 細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)ICAM-1是免疫球蛋白超家族中起抑制腫瘤演進(jìn)作用的成員之一,ICAM-1的表達(dá)與大腸癌的轉(zhuǎn)移關(guān)系密切,可作為患者預(yù)后評(píng)估的因素。

2.3 白細(xì)胞介素-8（IL-8） 在正常大腸粘膜組織、大腸癌組織、大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移灶組織中，IL-8表達(dá)差異顯著性升高,大腸癌組織中IL-8高表達(dá)是肝臟轉(zhuǎn)移的高危因素之一,檢測(cè)大腸癌組織中IL-8的表達(dá)有助于確定腫瘤的術(shù)前分期及推測(cè)是否發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移。

2.4 小RNA(miRNA)它是一類內(nèi)源性非編碼單鏈小RNA，通過(guò)與靶序列特異性相互作用，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)，miRNA可調(diào)節(jié)約30%的人類蛋白編碼基因。大量研究表明特異性miRNA表達(dá)異常與大腸癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。miRNA為大腸癌的篩查、診斷、靶向治療及預(yù)后評(píng)估等方面提供新的思路值得期待[6]。

2.5 其他腫瘤生物標(biāo)志物 CXCR4、TROP2、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)和MMPs等腫瘤標(biāo)志物與大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移的發(fā)生密切相關(guān)。目前臨床廣泛應(yīng)用的標(biāo)志物都存在假陰性和假陽(yáng)性,其預(yù)測(cè)價(jià)值也尚需進(jìn)一步評(píng)估。相信未來(lái)醫(yī)學(xué)科技工作者一定能找到更理想的大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移相關(guān)標(biāo)志物。

3 大腸癌的綜合治療進(jìn)展

近年來(lái)，大腸癌患者的生存率已經(jīng)有所提高，其具體原因：預(yù)防措施的大力宣傳教育，篩查的廣泛開(kāi)展，新的化療藥物的應(yīng)用及對(duì)原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的合理規(guī)范治療。若將這些手段靈活應(yīng)用，將會(huì)成為非常有效的抗腫瘤治療方案。即多學(xué)科多部門(mén)聯(lián)合個(gè)性化的綜合治療，包括大腸癌的篩查、影像學(xué)的支持、病理科的確診、腫瘤內(nèi)科的全身化療、介入科的灌注栓塞化療、射頻消融治療及冷凍治療、外科的原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移病灶的手術(shù)切除、腹腔熱灌注治療、放療科的靶向放療、營(yíng)養(yǎng)科的支持治療及中醫(yī)中藥治療等。3.1 外科手術(shù)治療 隨著診治理念的更新、手術(shù)技術(shù)與技巧的不斷創(chuàng)新、微創(chuàng)外科技術(shù)的發(fā)展和圍手術(shù)期管理改善，肝臟切除的水平越來(lái)越高。這為巨大腫瘤、多發(fā)轉(zhuǎn)移灶的切除創(chuàng)造了極其有利的條件，雙葉和多發(fā)病灶切除術(shù)不再是難題。同時(shí)存在肝內(nèi)、肝外轉(zhuǎn)移灶的部分患者，亦可接受同時(shí)切除肝內(nèi)、肝外轉(zhuǎn)移灶，避免了2次手術(shù)的痛苦。

對(duì)于可切除的大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移，以外科根治性手術(shù)為核心的綜合治療是其標(biāo)準(zhǔn)治療方法。不可切除的大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移患者5年生存率幾乎為0，而可切除者為26%～51%。對(duì)于肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移、超大腫瘤、腫瘤侵犯臨近大血管、肝功能有明顯異常無(wú)法手術(shù)者，需行腫瘤的多學(xué)科綜合治療。Qunet等[7]認(rèn)為, FOLFIRINOX方案(奧沙利鉑、伊立替康、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶)具有較高的治療反應(yīng)率(70.6%),在減瘤后有82.4%的患者成功實(shí)施了肝臟轉(zhuǎn)移灶切除術(shù),且26.5%患者達(dá)到R0切除。國(guó)內(nèi)王玉剛報(bào)道肝切除加術(shù)中灌洗化療藥物，可明顯提高大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移患者生存率:治療組與對(duì)照組3年、5年生存率分別為41.7%、29.2%和25.0%、10.0%[8]。姚宏偉報(bào)道多學(xué)科協(xié)作診治團(tuán)隊(duì)模式，治療可切除的大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移取得1、2、3年累計(jì)總生存率分別為94．4%、85．3%、

75．8%，1、2、3年累積無(wú)瘤生存率分別為70．1%、54．2%、54%的成績(jī)[9]。

3.2 全身化療

3.2.1 新輔助化療：是指以提高手術(shù)切除率和根治性,并改善整體治療效果為目的而于手術(shù)前給予的化療。對(duì)于可切除肝臟轉(zhuǎn)移病灶患者,新輔助化療即能提高R0切除率,也能保留更多的殘肝,同時(shí)還能改善肝功能。術(shù)前評(píng)估不可切除者采用新輔助化療降期治療后可接受肝切除治療，這種治療的5年生存率可以高達(dá)40%。另外新輔助化療還可評(píng)價(jià)腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性,指導(dǎo)術(shù)后化療,改善患者預(yù)后。

常用化療藥物有奧沙利鉑、伊立替康、5-FU或卡培他濱、西妥昔單抗（推薦用于K-ras基因狀態(tài)野生型患者）或貝伐珠單抗。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究顯示[10]：無(wú)明確肝臟轉(zhuǎn)移的大腸癌患者，術(shù)前予以肝動(dòng)脈及腫瘤局部供養(yǎng)血管灌注FUDR及奧沙利鉑,能有效降低肝臟轉(zhuǎn)移的發(fā)生率,并延長(zhǎng)大腸癌期患者根治術(shù)后肝臟轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間。對(duì)于T3-4或N1-2距肛緣≤12cm直腸癌，衛(wèi)生部2010年大腸癌診療規(guī)范推薦術(shù)前新輔助放化療，其中化療方案推薦氟尿嘧啶類單藥，這樣可有效減少直腸癌的局部復(fù)發(fā)率。

3.2.2 輔助化療：其目的是降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率。Parks等[11]報(bào)道大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移切除術(shù)后患者792 例,其中接受了以5-FU為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療274 例,其余518例未行輔助化療。輔助化療組中位生存期47個(gè)月,5年存活率37%,明顯高于未輔助化療組的中位生存期36個(gè)月和5年存活率31%。

3.2.3 姑息化療：適用于規(guī)范的內(nèi)科治療后仍然無(wú)法手術(shù)切除的大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移患者,目的是改善患者的生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期。隨著新的低毒、高效的化療藥物(奧沙利鉑、伊立替康和口服氟尿嘧啶類等)和抗表皮生長(zhǎng)因子(西妥昔單抗和帕尼單抗)、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(貝伐單抗)等分子靶向藥物的應(yīng)用，不可切除轉(zhuǎn)移性大腸癌的生存已明顯改善。目前治療的策略也有變化，蔡浩權(quán)報(bào)道[12]間歇治療和維持治療等新策略的應(yīng)用顯示出優(yōu)于持續(xù)給藥至疾病進(jìn)展或不能接受毒性為止的傳統(tǒng)策略。

3.3 介入治療 大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移是影響療效及預(yù)后的重要因素,約50%的大腸癌患者因肝臟轉(zhuǎn)移而死亡。目前肝動(dòng)脈栓塞術(shù)被公認(rèn)為是不能手術(shù)切除的中、晚期肝癌的重要治療方法。臨床上根據(jù)腫瘤的血供情況,腫塊的大小、數(shù)量,有無(wú)門(mén)靜脈、下腔靜脈癌栓等制定治療方案。主要有經(jīng)皮肝動(dòng)脈栓塞化療、門(mén)靜脈栓塞術(shù)、經(jīng)皮無(wú)水乙醇瘤內(nèi)注射、放射性粒子植入放療、靶向藥物治療等。延學(xué)軍報(bào)道[13]肝動(dòng)脈化療栓塞組生存5~27個(gè)月，平均11個(gè)月，肝動(dòng)脈化療栓塞組生活質(zhì)量及生存期明顯低于手術(shù)切除組，但晚期患者肝動(dòng)脈化療栓塞可以顯著提高生活質(zhì)量并相對(duì)延長(zhǎng)生存期。

3.4 冷凍療法 應(yīng)用-196℃液氮冷凍肝臟轉(zhuǎn)移灶15分鐘,解凍10分鐘后再冷凍15分鐘。許多無(wú)法手術(shù)切除或者切除不夠徹底的大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移患者,憑借冷凍切除、冷凍處理切緣,既能避開(kāi)肝切除術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn),又可能提高無(wú)瘤生存期[14]。適用于最大病灶直徑小于6 cm的患者和肝臟轉(zhuǎn)移癌面積總和小于全肝的50%。

3.5 射頻消融治療 （radio-frequency ablation，RFA）RFA是一種微創(chuàng)治療腫瘤的方法，在影像技術(shù)引導(dǎo)下，用熱殺死癌細(xì)胞。徐軍等[15]報(bào)道大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移67例患者，根據(jù)實(shí)施RFA治療方法將患者分成3組：經(jīng)皮穿刺（第1組）、開(kāi)腹手術(shù)（第2組）或經(jīng)皮與手術(shù)相結(jié)合的方法（第3組）。隨訪顯示1、3、5年生存率分別是100%、34.3%、4.5%。射頻消融治療已成為大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移姑息性治療的重要手段之一。

3.6 射波刀治療 （Cyberknife，CK） 具有腫瘤靶區(qū)劑量分布集中、靶區(qū)周邊劑量梯度變化較大及靶區(qū)周邊正常組織受照劑量較小等特點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)廣泛應(yīng)用于體部腫瘤的放射治療，大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移癌也有與手術(shù)相近的生存率[16-18]。射波刀治療肝轉(zhuǎn)移癌時(shí)通過(guò)追蹤植入的金標(biāo)及呼吸同步技術(shù)，真正達(dá)到圖像引導(dǎo)的立體定向放療。為那些不能手術(shù)或存在其他局部治療禁忌證的患者提供了一種很好的治療選擇。

綜上所述，目前對(duì)大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移的治療仍然具有挑戰(zhàn)性，個(gè)性化的綜合治療很有希望，早期診斷、合理的治療才是決定預(yù)后的關(guān)鍵。隨著我們對(duì)腫瘤生物學(xué)特性、轉(zhuǎn)移機(jī)制、基因?qū)W和蛋白質(zhì)表達(dá)、重要預(yù)后因素等方面的更加深入研究，一定會(huì)有更好的生物學(xué)標(biāo)志物來(lái)更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者對(duì)治療的反應(yīng)及其生存情況。現(xiàn)在多學(xué)科聯(lián)合的個(gè)體化的綜合治療已經(jīng)在治療大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移方面取得了巨大的發(fā)展。但這種治療模式需要多方面的專業(yè)技術(shù)，務(wù)必由

一支多學(xué)科組成的團(tuán)隊(duì)來(lái)研究制定適合患者的最佳的個(gè)體化的綜合治療方案。雖然這在基層醫(yī)院實(shí)行有諸多困難，但可以肯定這種模式，對(duì)于大腸癌肝臟轉(zhuǎn)移患者來(lái)說(shuō)不失為明智的選擇。

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R735.3+4

B

魏振，男，漢族，天津人，生于1973年4月，碩士，副主任醫(yī)師。研究方向：大腸癌的基礎(chǔ)臨床研究。 通信作者：章志翔，E-mail：zhangzx92108@163.com

2013-09-23

1006-2440（2014）01-0049-04