性激素及SHBG對(duì)2型糖尿病發(fā)病的影響Effects of sex hormones and SHBG on type 2 diabetes mellitus

周湧超,虞 洋綜述,王艷春*審校 (.吉林醫(yī)藥學(xué)院，吉林 吉林 303;.解放軍第95979部隊(duì)門診部,遼寧 沈陽(yáng) 0045)

目前，2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)已經(jīng)成為內(nèi)分泌系統(tǒng)的一種主要疾病。預(yù)計(jì)到2030年，全球患糖尿病的人數(shù)將達(dá)到3.66億，其中絕大多數(shù)是2型糖尿病[1]。因此，關(guān)于T2DM的調(diào)查及研究越來(lái)越受到關(guān)注。但是，我們發(fā)現(xiàn)這樣一種現(xiàn)象：男性的T2DM發(fā)病率要高于女性[2]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[3-4]也顯示，雄性大鼠的T2DM的成模率高于雌性大鼠。另有資料[5-6]從遺傳學(xué)的角度提出，T2DM家族史中存在母系遺傳傾向，即女性T2DM患者中有家族史的多于男性患者。

關(guān)于性別與T2DM關(guān)系的研究涉及雄激素、雌激素、性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin,SHBG)三個(gè)方面，以下是從這三個(gè)方面闡述其對(duì)T2DM發(fā)病的影響。

1 SHBG

SHBG是一種糖化同二聚體的血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)特定的性激素，最近的研究發(fā)現(xiàn)SHBG與T2DM有著密切的關(guān)系，以下是關(guān)于SHBG與T2DM關(guān)系的介紹。

1.1 SHBG基因型與T2DM

編碼人SHBG的基因位于17號(hào)染色體的短臂上(P12-P13)，其長(zhǎng)度為4 kb。SHBG基因由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成[7-9]。其中外顯子1編碼含有29個(gè)氨基酸的分泌信號(hào)肽[7]。而外顯子2～8編碼含有兩條相鄰的G樣結(jié)構(gòu)域的層粘連蛋白[9]。此外，外顯子2～4還編碼氨基末端的G樣結(jié)構(gòu)域，結(jié)構(gòu)域上除了有二聚體界面還有性類固醇結(jié)合位點(diǎn)和陽(yáng)離子結(jié)合位點(diǎn)[10]。外顯子3的殘基48～57可能含有10個(gè)能與SHBG受體(RSHBG)結(jié)合的氨基酸序列[11]。

人的睪丸、前列腺、卵巢、子宮內(nèi)膜、乳腺、胎盤和下丘腦均有SHBG mRNA的表達(dá)[12-18]，血漿中的SHBG主要來(lái)自肝臟[19]。最近有數(shù)據(jù)表明至少有三種不同的啟動(dòng)子(PL,PT,PN)導(dǎo)致各組織SHBG的轉(zhuǎn)錄有差別[20]。外顯子1L-8是SHBG mRNA的主要轉(zhuǎn)錄物，它被下游啟動(dòng)子PL激活。外顯子1L-8編碼8個(gè)在肝臟中含量豐富的SHBG外顯子，當(dāng)然它也存在于人的大腦、前列腺和乳腺，只是量比較少[20]。PL在睪丸中被激活所產(chǎn)生的8個(gè)外顯子的mRNA與在肝臟中激活后產(chǎn)生的一樣。然而，通過(guò)不同的翻譯后修飾，睪丸的1L-8會(huì)產(chǎn)生雄激素結(jié)合蛋白(ABP)，而不是成熟的SHBG[13,21]。另外，睪丸中的PT啟動(dòng)子被激活將會(huì)產(chǎn)生一個(gè)次級(jí)的mRNA轉(zhuǎn)錄物，即外顯子1T。外顯子1T的特征是5′末端的氨基酸序列和缺乏外顯子7[13,20]。最近的一項(xiàng)關(guān)于SHBG啟動(dòng)子PN的研究發(fā)現(xiàn)，與內(nèi)含子1相鄰的FXR2基因也有一個(gè)獨(dú)特的第一外顯子(1N)[20]。PL-,PT-,PN-衍生出的SHBG轉(zhuǎn)錄大部分都在肝中進(jìn)行，小部分在睪丸、前列腺中進(jìn)行[20]。因組織的不同，這三類啟動(dòng)子激動(dòng)SHBG外顯子選擇性剪接，從而使SHBG轉(zhuǎn)錄結(jié)果多達(dá)19種。但這些不同的SHBG轉(zhuǎn)錄物的生物學(xué)作用還是未知的[20]。

與T2DM相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphisms，SNPs)在SHBG基因中的位置會(huì)影響蛋白質(zhì)的合成和功能。rs1799941SNP(G>A中的5′非翻譯區(qū))位于所述啟動(dòng)子的序列內(nèi)，轉(zhuǎn)錄的起始位點(diǎn)是上游的8個(gè)核苷酸[9]。對(duì)于rs1799941SNP的闡述以及之前發(fā)現(xiàn)的rs179994基因型和血清SHBG的關(guān)系提示，肝臟來(lái)源的剪接變體在決定循環(huán)中SHBG的含量具有核心作用。SHBG的rs6259多態(tài)性(G>A)編碼一個(gè)非同義氨基酸(D327N)，最終使成熟蛋白質(zhì)上多了一個(gè)額外的N-糖基化位點(diǎn)[22]。雖然這種替代糖基化模式似乎沒(méi)有影響到性激素的結(jié)合能力[22]，但是rs6259SNP可能通過(guò)降低血漿清除率使循環(huán)中SHBG的含量適度增加[23]。最后，rs6257SNP(T>C)位于外顯子2的上游[24]。盡管rs6257基因型、循環(huán)中SHBG的含量和T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)系，但其中的具體機(jī)制尚不明確。

(TAAAA)n核苷酸重復(fù)(rs35785886)也是一種多態(tài)性的表現(xiàn)。其位置位于SHBG啟動(dòng)子的上游部分，并且可能影響循環(huán)中SHBG的濃度[9,25]。在一個(gè)給定的個(gè)體中，(TAAAA)的重復(fù)次數(shù)高度可變，在不同的人群中有從6到11的各種重復(fù)[9]。重復(fù)可能與低SHBG濃度有關(guān)[9]。盡管(TAAAA)n基因型可能會(huì)潛在的影響SHBG水平，但其基因多態(tài)性與T2DM的具體關(guān)系有待確定。

1.2 SHBG的結(jié)構(gòu)與T2DM

對(duì)SHBG生物學(xué)結(jié)構(gòu)的深入研究為我們了解SHBG與T2DM發(fā)病的關(guān)系提供了一個(gè)基本的框架。人的SHBG是一種糖蛋白，由兩個(gè)相同的亞單位(分子量40 500)以非共價(jià)結(jié)合而成[8,13]。未二聚的單個(gè)SHBG亞單位由373個(gè)氨基酸構(gòu)成，有3條寡糖側(cè)鏈和兩個(gè)二硫健[7]。SHBG二聚體有兩個(gè)結(jié)構(gòu)不同但活性相同的性類固醇結(jié)合位點(diǎn)，它能結(jié)合二氫睪酮(dihydrotestosterone，DHT)、睪酮和雌二醇[26]。每個(gè)單體包括兩個(gè)β片段，由8個(gè)氫鍵連接。這些氫鍵在兩個(gè)連續(xù)的14鏈β-折疊片段形成成熟的二聚體過(guò)程中起到重要作用[26-27]。

成熟的SHBG類似于皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白或甲狀腺素結(jié)合球蛋白，有寡糖側(cè)鏈，這使SHBG有了一個(gè)獨(dú)特的組織結(jié)構(gòu)[28]。每個(gè)SHBG亞單位在Thr7處有一個(gè)O連接的糖基化位點(diǎn)，且在Asn351和Asn357處有兩個(gè)N連接位點(diǎn)[29-31]。這些寡糖側(cè)鏈目前還沒(méi)有顯示對(duì)SHBG的類固醇結(jié)合活性有重要作用[31]。然而，在靶組織中，SHBG的糖基化可能對(duì)于完整的SHBG-甾體復(fù)合物和質(zhì)膜受體之間的相互作用是必需的[32]。糖基化延長(zhǎng)了血清SHBG半衰期，從而為與其他大分子的相互作用提供可能性[33]。

在組織水平，二聚的SHBG復(fù)合物也可作為配體，與特定的具有高親和力的質(zhì)膜SHBG受體結(jié)合[34]。未和性類固醇結(jié)合的SHBG能和RSHBG結(jié)合[34]。游離SHBG與細(xì)胞表面受體結(jié)合形成SHBG-RSHBG復(fù)合物后可被性類固醇激活[34]。另外，被活化的性類固醇-SHBG-RSHBG復(fù)合物有激動(dòng)劑或拮抗劑的作用，這取決于性類固醇和RSHBG的屬性[34]。例如，DHT可能作為激動(dòng)劑或拮抗劑，這取決于特定的靶細(xì)胞類型[34-35]。SHBG-RSHBG的激活也可能通過(guò)調(diào)節(jié)經(jīng)典的胞內(nèi)性激素受體轉(zhuǎn)錄活性影響細(xì)胞增殖。然而，SHBG-RSHBG在cAMP介導(dǎo)的第二信使系統(tǒng)中的具體作用還尚未闡明[34]。

SHBG可能與巨蛋白相互作用，巨蛋白是存在于生殖器官的內(nèi)吞受體，刺激SHBG結(jié)合的雄、雌激素的內(nèi)吞作用[36]。這種潛在的相互作用提供了一種附加的機(jī)制，即SHBG可能參與性類固醇胞內(nèi)作用，糾正了之前的性類固醇自由擴(kuò)散進(jìn)入靶細(xì)胞的說(shuō)法[36]。巨蛋白介導(dǎo)的SHBG-性類固醇入胞過(guò)程還存在爭(zhēng)議[37]，但這暗示了SHBG在性激素生理學(xué)方面的作用比以往認(rèn)識(shí)的更多、更為復(fù)雜。

2 性激素與T2DM

兩種代謝缺陷才能導(dǎo)致T2DM的發(fā)生，即胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞損傷。目前發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥或多囊卵巢綜合癥的女性以及低雄激素血癥的男性與胰島素抵抗有關(guān)[38-39]，提示性類固醇激素的變化在T2DM發(fā)病中起重要作用。

蒿素及其衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞有明顯的抑制作用，而且它們的耐受性好，毒副反應(yīng)少[5-7]。它們可以通過(guò)多種途徑發(fā)揮其作用。

2.1 雌激素與T2DM

女性在絕經(jīng)前的雌激素水平較高，絕經(jīng)后，卵巢功能衰退，體內(nèi)雌激素水平大幅下降，伴隨血清中SHBG水平也顯著下降。雖然女性體內(nèi)的雄激素水平相對(duì)雌激素來(lái)說(shuō)很少，但總的雄激素/雌激素比值增大。此時(shí)，女性表現(xiàn)為高雄激素血癥。雌激素包括雌二醇、雌酮以及雌三醇。其中，雌二醇活性最強(qiáng)、雌三醇活性最低，雌酮的活性只有雌二醇的10%。當(dāng)女性患高雄激素血癥后，雌二醇含量顯著減少，雌酮、雌三醇的含量超過(guò)了雌二醇。在這種情況下，微弱的雌激素與廣泛分布的雌激素受體結(jié)合，作用就減弱了許多，從而引起多種疾病發(fā)生。目前，關(guān)于雌激素與T2DM的研究較多。

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雌二醇有助于胰島細(xì)胞的存活[40-41]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，激活胰島細(xì)胞雌激素受體后，細(xì)胞內(nèi)酯的合成和累積受到抑制。這些細(xì)胞內(nèi)酯可能會(huì)破壞胰島β細(xì)胞[42]。也有一些體內(nèi)試驗(yàn)通過(guò)加入外源性性激素調(diào)控體內(nèi)雌激素水平，發(fā)現(xiàn)在女性體內(nèi)的雌激素對(duì)T2DM有一定的防御作用。例如，有2 029名女性參與的試驗(yàn)中隨機(jī)給予一組安慰劑，另一組給予0.625 mg結(jié)合雌激素和2.5 mg乙酸甲羥孕酮。發(fā)現(xiàn)性激素治療組的T2DM發(fā)病率為6.2%，而安慰劑組的T2DM發(fā)病率為9.5%[43]。

同樣，在一個(gè)前瞻性研究的分析中，有63 624名來(lái)自法國(guó)的絕經(jīng)后婦女參與試驗(yàn)。結(jié)果，雌激素替代治療的婦女的T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)要比從未進(jìn)行過(guò)雌激素治療的女性低[44]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)口服雌激素與經(jīng)皮膚給予雌激素相比，降低T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的作用更明顯[44]。這就提示，雌激素的暴露途徑可能會(huì)調(diào)節(jié)其潛在的抗糖尿病的作用。另外也有試驗(yàn)證實(shí)給藥途徑的不同會(huì)影響T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。如，在一項(xiàng)隨機(jī)交換試驗(yàn)里，25名女性在前12周隨機(jī)經(jīng)皮膚或口服給予雌激素(即這25名女性可隨機(jī)選一種給藥方式，一旦選定，前12周都用同一種方式給藥)。12周后換一種給藥方式，繼續(xù)給藥12周。發(fā)現(xiàn)口服雌激素可使血清中SHBG水平上升112.9%，而經(jīng)皮膚給予雌激素則只使SHBG水平上升約2.6%[45]。許多研究也都表明SHBG的水平與T2DM存在密切的關(guān)系。因此，T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與雌激素的暴露途徑有關(guān)，而不同的暴露途徑通過(guò)介導(dǎo)循環(huán)SHBG水平間接影響T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 雄激素與T2DM

雄激素包括睪酮、脫氫表雄酮、雄烯二酮和雄酮等，由睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌。其中，生物學(xué)活性最強(qiáng)的是睪酮，其他的雄激素生物活性都不到睪酮的20%。睪酮一方面可進(jìn)入靶組織轉(zhuǎn)變成為生物活性更強(qiáng)的雙氫睪酮，另一方面可轉(zhuǎn)變成為雌二醇，并可活化某些雌激素受體。血液中的睪酮約50%～60%與SHBG結(jié)合,40%～50%與白蛋白結(jié)合,2%～3%為游離睪酮。

一項(xiàng)涉及850名男性T2DM患者和2 000名男性非T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn),T2DM組的血清中睪酮的含量比非T2DM組的低很多[46]。另外也有研究表明血清中總睪酮的含量大于或等于15.5 nmol/L的男性T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比血清總睪酮含量少于15.5 nmol/L的男性低42%[2]。另有一個(gè)綜合分析涉及了6 974名女性和6 427名男性，發(fā)現(xiàn)睪酮與T2DM的發(fā)病之間存在這樣的關(guān)系：睪酮低水平的男性易患T2DM，而在女性當(dāng)中睪酮高水平的易患T2DM[47]。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也支持這種說(shuō)法。例如，用睪酮治療卵巢切除的雌性大鼠導(dǎo)致糖原合成的減少和胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取的減少[48]。此外，雌性的基因敲除小鼠表現(xiàn)為進(jìn)行性的胰島素敏感性降低和糖耐量的異常[48-49]。

3 總 結(jié)

雄激素、雌激素、SHBG三者與T2DM的關(guān)系可歸納為：男性體內(nèi)雄激素水平與T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)；女性體內(nèi)雌激素水平與T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)；無(wú)論男女，其體內(nèi)SHBG水平與T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也呈負(fù)相關(guān)。雄激素和雌激素只有分別在男性、女性體內(nèi)時(shí)才具有一定的預(yù)防T2DM作用，這與雄、雌激素受體的不同有一定的關(guān)系。

雖然糖尿病患表現(xiàn)出了年輕化的趨勢(shì)，但是T2DM患者絕大多數(shù)還是中老年人。這就提示，T2DM與性激素及其結(jié)合蛋白有關(guān)，因?yàn)橹欣夏耆说男约に丶靶约に亟Y(jié)合蛋白在一定程度上要比年輕人少，因個(gè)體不同，激素及結(jié)合蛋白水平也不同,這就在一定程度上增加了T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，因SHBG與雌、雄激素的親和力不同，就導(dǎo)致了T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的性別差異。

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