雙介入治療惡性梗阻性黃疸發(fā)展及現(xiàn)狀

張 凱， 任建莊， 段旭華

惡性梗阻性黃疸多由膽管癌、膽囊癌、胰腺癌、消化道腫瘤肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及肝癌所致，當患者有惡心、茶色尿、白陶土便、重度黃疸、皮膚瘙癢等臨床癥狀時，腫瘤多已處于晚期，患者基礎狀況較差，甚至呈現(xiàn)惡病質(zhì)表現(xiàn)，外科手術切除率較低，約10.4%［1］。對不能切除的患者，非手術治療或姑息治療成為主要的治療方法。

經(jīng)皮穿肝膽道引流術（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）是姑息治療的一種，臨床中應用廣泛，膽道引流管能夠較順暢的引流出阻塞于肝內(nèi)的膽汁，顯著降低血清膽紅素，緩解患者臨床癥狀［2］。然而，單依賴PTBD術有許多不足之處：首先引流管僅能引流出膽汁，并不能改善惡性腫瘤壓迫所致的膽管或膽總管的狹窄，且肝臟分泌的膽汁不能排泄至腸道，從而使患者消化功能受到一定的影響。其次，由于外接引流袋給患者的生活帶來不便且增加患者的心理負擔［3］。目前較為主流的治療方式為PTBD術后2周行內(nèi)支架植入治療，該手術方式有諸多優(yōu)點：① 同傳統(tǒng)PTBD相比，能夠有效提高患者的生存質(zhì)量，減少感染機會。②近似生理性膽汁引流，不引起水電解質(zhì)紊亂，對患者消化功能影響較小。

自Cameron等［4］應用大孔硅橡膠支架治療良性肝膽管狹窄后，支架植入已成為治療膽道梗阻的重要方法，尤其對于不能外科手術治療的惡性梗阻性黃疸患者，支架植入后可明顯改善患者生存質(zhì)量并延長生存期。

膽道支架從早期的塑料支架到目前的金屬支架以及腹膜金屬支架，臨床效果也逐步得到提高。對于胰頭癌、壺腹部癌等惡性腫瘤所致的低位膽道梗阻，單個支架植入即可解決膽汁淤積并改善患者臨床癥狀。但是由肝門部膽管癌等所致的高位膽道梗阻，左右肝管通常表現(xiàn)為互不相通的分隔狀態(tài)，單個支架僅可打通其中1支肝管，引流范圍不充分，雖然也能改善患者癥狀，患者的生存期較完全引流明顯縮短［5］。對于高位梗阻性黃疸，雙支架植入更具優(yōu)勢［6］。根據(jù)高位梗阻性黃疸的不同情況，雙支架有多種植入方式：左右肝管各植入1枚支架，2枚支架遠端越過狹窄段在肝總管內(nèi)對吻呈Y形排列；中間帶缺口的橫行支架聯(lián)通左右肝管，另1枚縱行支架一端放置于橫行支架缺口內(nèi)，另一端越過狹窄部位放置于肝總管內(nèi)，2枚支架呈T形排列；穿刺打通左右肝管，經(jīng)球囊擴張后植入1枚支架，在其中1枚肝管和肝總管之間植入另1枚支架，2枚支架位置關系呈倒L形排列；1枚放置于右肝段膽管和左肝管，另1枚放置于其他的右肝段膽管和膽總管，2枚支架位置呈十字形排列。無論何種植入方式，雙支架植入都旨在充分引流淤滯膽汁，改善患者臨床癥狀。對于非肝門部膽道梗阻，尤其是壺腹部癌等所致的低位性膽道梗阻，支架遠端?？邕^Oddi括約肌放置于十二指腸乳頭外，容易發(fā)生返流現(xiàn)象［7］，這增加了逆行感染的概率，患者容易出現(xiàn)發(fā)熱和膽管炎，防返流支架在末端（十二指腸側(cè)）有1個半球型硅膠瓣膜，呈十字形開口，膽汁經(jīng)過瓣膜開口流入十二指腸，而十二指腸內(nèi)容物則不能返流至支架內(nèi)，明顯降低了逆行感染和返流物沉積于支架內(nèi)致再狹窄的概率［8］。

內(nèi)支架植入術是一種姑息性的治療手段，無論何種支架以及何種植入方式都旨在緩解患者臨床癥狀，減輕痛苦，提高患者的生存質(zhì)量，但對腫瘤本身并無治療作用［9-10］。支架植入后短期效果明顯，有效改善患者臨床癥狀，遠期療效卻并不樂觀。再狹窄是惡性阻塞性黃疸患者支架植入后最常見遠期并發(fā)癥，原因有：①腫瘤的過快生長壓迫支架或通過網(wǎng)眼長入支架內(nèi)；②膽管壁水腫或內(nèi)膜增生；③膽道出血致血凝塊、細菌附著、膽汁內(nèi)有形成分沉積或腸內(nèi)容物反流堵塞支架；④支架長度不合適、支架移位、支架與膽管成角或嵌入膽管壁、植入雙支架時支架內(nèi)徑較小或相互擠壓導致支架膨脹不全等［11］。其中腫瘤的過快生長壓迫支架或通過網(wǎng)眼長入支架內(nèi)是導致再狹窄的首要原因。

支架開放時間長短是影響患者生存質(zhì)量的重要因素［12］，多數(shù)學者更傾向于雙介入治療惡性梗阻性黃疸，即在引流淤滯膽汁的同時行內(nèi)放療、腫瘤灌注化療、支架內(nèi)射頻消融等治療方式從病因?qū)W上治療腫瘤，延緩腫瘤生長從而延長支架開放時間，不但改善患者生存質(zhì)量，且能延長患者生存時間。1992年林貴［13］首次提出雙介入治療惡性梗阻性黃疸，并在臨床應用中取得較好療效。自此之后，雙介入在臨床上得到廣泛應用，現(xiàn)就支架植入聯(lián)合其他介入治療的雙介入作一詳述。

1 支架植入聯(lián)合放療

1.1 支架植入聯(lián)合放射性粒子植入

由于膽管癌、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌、胰腺癌、壺腹癌多為少血供腫瘤，而且由于血供特殊，大部分病例不能注射碘油栓塞，動脈化療對這類腫瘤的作用有限［14］。植入放射性粒子則能延緩腫瘤生長，降低了腫瘤通過支架網(wǎng)眼向腔內(nèi)生長或超過支架邊緣生長致再梗阻的發(fā)生率，患者生存時間得以明顯延長。同其他放射治療技術相比，放射性粒子植入治療的療程更短，有助于降低在每次治療間隙存活癌細胞分裂與生長的概率。其最大的特點是照射只影響到放射源周圍十分有限的區(qū)域，因而可減小離放射源較遠的正常組織受到的照射量。此外，在治療過程中，如果患者或體內(nèi)的腫瘤發(fā)生移動，放射源還能保持相對于腫瘤的正確位置。放射性粒子植入的這些特色使其具備了外照射無法企及的多種優(yōu)點——腫瘤可以接受局部高劑量治療，同時周圍健康組織所獲得的不必要的損傷也大為降低。

文獻報道支架植入聯(lián)合放射性粒子植入是治療惡性腫瘤所致阻塞性黃疸的有效方式［14-17］。Fletcher等［15］于1981年首先應用192Ir作為放射源治療惡性腫瘤，然而因192Ir作為放射源需要患者攜帶引流管，而作為腔內(nèi)放射病變的“不連續(xù)性”操作，攜帶引流管多有不便，故臨床應用受到限制。目前應用較多且療效肯定的放射源為125I，已在多種腫瘤的治療中使用，實踐證明該法能有效抑制腫瘤生長［16］。在惡性梗阻性黃疸的治療中，應用內(nèi)支架植入聯(lián)合放射性粒子不僅有效改善患者的臨床癥狀，而且能抑制腫瘤生長，對延長支架通暢時間和患者生存期都有很大意義。金晶等［17］隨訪了14例膽道支架聯(lián)合放射性粒子植入治療惡性阻塞性黃疸的病例，術后總膽紅素明顯下降。其中10例黃疸患者治療后8例黃疸消退，黃疸癥狀緩解時間為10~23個月，中位時間12個月。戴真煜等［18］報道了28例應用膽道支架聯(lián)合支架旁植入125I粒子治療的惡性梗阻性黃疸患者，患者中位生存期為4.7個月，平均生存期為5.7個月，較 Van Berkel等［19］報道的覆膜膽道支架121 d的中位生存期明顯延長。

晚期惡性阻塞性黃疸植入膽道支架是一系列治療的基礎，而放射治療則是預防膽道內(nèi)狹窄和防止腫瘤擴散的有效手段。膽道支架聯(lián)合放射性粒子植入治療惡性梗阻性黃疸是可行的，同時也是安全、有效的，對治療惡性梗阻性黃疸療效明顯，可以延長患者生存期，是治療惡性梗阻性黃疸的新選擇［20］。

1.2 內(nèi)照射支架

支架聯(lián)合放射性粒子植入固然能解除患者膽道梗阻，改善臨床癥狀，延緩腫瘤生長從而延長支架通暢時間及患者生存期，但是上述方法有其缺陷：首先放射性粒子植入過程復雜，對患者的創(chuàng)傷增加；其次受腫瘤位置的形態(tài)的限制，放射性粒子常在病灶內(nèi)呈非均勻分布，病灶局部接受的射線量不均勻從而導致臨床效果降低。

在支架聯(lián)合放射性粒子的基礎上，Guo等［21］設計了捆綁125I粒子的內(nèi)照射支架，并首先應用于治療食管癌，進行了一系列的動物實驗及臨床試驗并取得成功，結(jié)果表明這種搭載125I粒子的內(nèi)照射支架可延長支架通暢時間和患者生存期。郭金和等［22］在食管內(nèi)照射支架的基礎上設計出膽道內(nèi)照射支架，并應用于惡性梗阻性黃疸的治療，這種照射支架是在普通金屬支架之外套疊搭載放射性粒子的支架，兩支架呈內(nèi)外排列并共同放置于膽道內(nèi)，結(jié)果表明膽管內(nèi)照射支架較單純支架再狹窄概率明顯降低，患者的平均生存期及中位生存期明顯延長。

內(nèi)照射支架搭載的放射性粒子未能直接植入腫瘤內(nèi)，在對腫瘤組織持續(xù)照射的同時是否對膽道及粒子周圍正常組織造成損傷及損傷程度如何，最早進行的內(nèi)支架植入并未給出評估。陳旭等［23］在一組動物實驗中應用不同放射劑量的內(nèi)照射支架作了對比研究，結(jié)果表明在適當?shù)膭┝肯?，?nèi)照射支架植入部位的膽管及周圍正常組織未見明顯損傷，證明了內(nèi)照射支架治療惡性梗阻性黃疸的可行性。相比支架聯(lián)合放射性粒子植入，內(nèi)照射支架植入過程簡單，對患者創(chuàng)傷小，且對膽管及周圍正常組織未造成明顯損傷，是一種治療惡性梗阻性黃疸的更好方式。

2 支架植入聯(lián)合動脈灌注化療

動脈灌注化療術可將數(shù)種有效的抗癌藥搭配在一起，通過導管技術找到腫瘤的供養(yǎng)動脈，把抗癌藥和栓塞劑直接注入腫瘤組織。這種療法主要優(yōu)勢有：一方面將高濃度的藥物直接作用于局部，發(fā)揮最大的抗腫瘤作用，對全身不良反應小，使絕大部分患者能接受治療；另一方面，將腫瘤的供血血管阻塞，使腫瘤失去血供而缺血壞死。

膽管癌、胰腺癌等多為高分化腺癌，缺乏血供、血流慢，對常規(guī)全身化療不敏感，其所導致的惡性梗阻性黃疸，行支架植入引流淤滯膽汁之后實行區(qū)域灌注化療，既保證腫瘤局部高濃度的有效抗癌藥物，又使高濃度的抗癌藥物較長時間發(fā)揮作用，最大限度提高治療效果，使支架植入后再狹窄的概率大大降低，并明顯延長患者的生存期［24］。 劉景峰等［25］報道了以單純膽道內(nèi)支架植入術為對照組和以膽道支架植入聯(lián)合靶向性動脈灌注化療栓塞術為觀察組的對照試驗研究，通過對觀察組和對照組術后6個月以內(nèi)、術后6~12個月及術后12個月以上的再梗阻率比較，觀察組的再梗阻發(fā)生高峰在術后12個月以上，對照組的再梗阻高峰發(fā)生在術后6~12個月，觀察組患者術后發(fā)生再梗阻間隔時間明顯比對照組延長，即遠期療效優(yōu)于對照組。馮龍等［26］報道了16例接受支架植入后行動脈灌注化療的病例，其結(jié)果顯示支架平均開通時間為229 d，半年支架通暢率為75%，患者平均生存期達11.8個月，有效延長了支架開通時間及患者存活時間。

內(nèi)支架聯(lián)合區(qū)域性腫瘤供血動脈灌注化療能有效控制腫瘤生長，延長支架通暢時長，增加支架的使用效率及使用時間。對延長患者相對高質(zhì)量生存期具有明顯的遠期優(yōu)勢。

3 支架植入聯(lián)合膽道內(nèi)射頻消融（RFA）治療

RFA是近年興起的實體腫瘤微創(chuàng)治療的新技術［27-28］。腫瘤細胞對熱的耐受能力比正常細胞差，達41~42℃時可致癌細胞死亡或引起其DNA損傷，49℃以上發(fā)生不可逆的細胞損傷。集束電極射頻電極發(fā)出高頻率射頻波，激發(fā)組織細胞進行等離子震蕩，所產(chǎn)生的熱量可使局部溫度達到90℃以上，從而可以快速有效地殺死腫瘤細胞。

在實體腫瘤應用的基礎之上，Khorsandi等［29］以豬為試驗對象率先開展了膽道內(nèi)RFA的實驗研究。Steel等［30］首次報道了RFA技術在人類膽道腫瘤中的應用，對22例晚期膽道腫瘤患者實施了膽道內(nèi)RFA治療，研究顯示該方法安全可行，患者并發(fā)癥發(fā)生率低，早期（30 d）及晚期（90 d）的膽管支架堵塞率均較低。

何國林等［31］通過對2例接受這種手術的患者的療效觀察發(fā)現(xiàn)這種治療方式，能更好的解除晚期惡性膽道梗阻性黃疸、提高患者生存質(zhì)量及延長生存時間。吳軍等［32］報道了18例接受膽道支架引流聯(lián)合膽道內(nèi)RFA治療的患者，3個月內(nèi)支架通暢率為87%，6個月內(nèi)支架通暢率為64%，12個月內(nèi)支架通暢率為25%；6個月生存率為67%，12個月生存率為50%，支架通暢時長及患者生存率均較單純內(nèi)支架植入術為高。

支架植入聯(lián)合經(jīng)皮肝穿膽道內(nèi)RFA是一種安全有效的新方法，對于不宜手術治療惡性膽道梗阻患者，通過支架植入聯(lián)合經(jīng)皮肝穿膽道內(nèi)消融術來取代以往的姑息性手術及單純外引流或支架植入術，能更好地解除晚期惡性梗阻性黃疸、提高患者生存質(zhì)量并延長生存時間。

惡性梗阻性黃疸治療方式多樣，單純外引流或支架植入雖能有效改善患者臨床癥狀，但并非是較好的治療方式，引流淤積膽汁的同時解決腫瘤問題是后續(xù)治療的趨勢，由此開展的支架植入伴放療、腫瘤灌注化療以及支架內(nèi)RFA等雙介入治療方式將是以后治療惡性阻塞性黃疸的主要方式。膽管內(nèi)腫瘤增生及膽管外腫瘤壓迫均可致膽管狹窄或閉塞，從而導致惡性梗阻性黃疸的發(fā)生。對于不同病因?qū)е碌膼盒怨Ｗ栊渣S疸，雙介入治療方式亦應當有所選擇。如膽管內(nèi)腫瘤增生，RFA可直接接觸病灶并殺傷腫瘤細胞，治療療效較好。但對于膽管外腫瘤壓迫所致的惡性梗阻性黃疸并不適用。125I粒子射程短，適用于治療小肝癌，對于肝內(nèi)多發(fā)腫瘤或病灶較大的患者，支架植入聯(lián)合125I粒子植入并沒有明顯適應證。動脈灌注化療可將化療藥物直接注入腫瘤供血動脈，對各種腫瘤均普遍適用。故在治療惡性梗阻性黃疸時，應依據(jù)病因制訂較為合適的治療方案。

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