抗苗勒管激素和抑制素-B調(diào)節(jié)女性生殖功能的研究進(jìn)展

梁秀云綜述，覃桂芳審校（.廣西壯族自治區(qū)南寧市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 53003；.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院 5300）

近年來(lái)，在生殖內(nèi)分泌臨床研究領(lǐng)域當(dāng)中，對(duì)抑制素的研究已經(jīng)取得顯著的成果，抑制素-B是由生殖細(xì)胞分泌形成的，與生殖能力有密切關(guān)系，對(duì)女性卵泡發(fā)育可以起到一定的調(diào)節(jié)和控制作用?？姑缋展芗に匾脖环Q(chēng)之為苗勒管抑制物質(zhì)（MIS），是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的家族成員之一［1］。有研究發(fā)現(xiàn)，抗苗勒管激素和卵巢功能有密切關(guān)系。血清中的抗苗勒管激素目前已經(jīng)被用于婦科腫瘤、生長(zhǎng)發(fā)育異常及相關(guān)領(lǐng)域，并在生殖當(dāng)中應(yīng)用非常廣泛。本文對(duì)抑制素-B、抗苗勒管激素和女性生殖功能之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 抗苗勒管激素

1.1 抗苗勒管激素和女性生殖系統(tǒng)發(fā)育之間的關(guān)系一旦女性睪丸決定基因相對(duì)缺乏，性腺原基對(duì)卵巢可以起到分化作用。性腺是指卵巢或者沒(méi)有功能的睪丸，在局部區(qū)域缺乏較高濃度的睪酮，使支持細(xì)胞出現(xiàn)退化。苗勒管因?yàn)闆](méi)有抗苗勒管激素的抑制作用，進(jìn)而使其正常生長(zhǎng)，頭側(cè)一段分化成為兩種，其中包括輸卵管以及尾側(cè)段融合，在胚胎9周出現(xiàn)原始子宮，在10～11周成為單腔子宮，肌肉層生長(zhǎng)發(fā)育一直到17周結(jié)束。抗苗勒管激素以及其他受體被相關(guān)臨床研究人員認(rèn)為在女性生殖系統(tǒng)退化過(guò)程當(dāng)中起到關(guān)鍵作用。根據(jù)相關(guān)臨床實(shí)踐研究證實(shí)，雌性老鼠表達(dá)人類(lèi)抗苗勒管激素會(huì)造成相似的先天性子宮陰道缺失，支持抗苗勒管激素和人類(lèi)苗勒管退化不完全有關(guān)的假說(shuō)，但其機(jī)制尚沒(méi)有完全闡述明確［2］。

1.2 抗苗勒管激素對(duì)懷孕期間女性生殖功能的影響抗苗勒管激素最初是由懷孕32周女性胎兒卵巢分泌的，出生后在新生兒血清當(dāng)中水平非常低，青春期出時(shí)水平有一定的提升。正常懷孕期間女性血清的抗苗勒管激素范圍為0.06～60.5ng／mL，在35歲以后女性血清當(dāng)中的抗苗勒管激素水平明顯降低，到40～48歲時(shí)平均水平下降到1.12ng／mL。雖然血清抗苗勒管激素水平分布狀況和年齡有密切關(guān)系，可是在每一個(gè)年齡段來(lái)看，抗苗勒管激素正常參考范圍較大。在懷孕期間的女性中，抗苗勒管激素是利用旁分泌途徑和周?chē)穆雅蓊w粒細(xì)胞膜表面的抗苗勒管激素受體結(jié)合在一起，對(duì)原始卵泡早期募集起到一定的抑制作用，使原始卵泡消耗和損傷明顯減少。抗苗勒管激素對(duì)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育起到抑制作用，同時(shí)也參與到卵泡出現(xiàn)的兩個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)控制。糖蛋白閾值比較低的卵泡會(huì)成為優(yōu)質(zhì)卵泡，抗苗勒管激素抑制蛋白原敏感性的作用有可能對(duì)卵泡選擇造成影響。高水平抗苗勒管激素能夠降低卵泡對(duì)糖蛋白的敏感性，進(jìn)而造成卵泡生長(zhǎng)發(fā)育異常，進(jìn)而沒(méi)有排出卵子。隨著卵泡的不斷生長(zhǎng)發(fā)育，抗苗勒管激素的水平逐漸下降，起到的抑制作用也會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移［3］。

抗苗勒管激素對(duì)評(píng)估懷孕期間女性生育能力指標(biāo)一直存在較大的爭(zhēng)議。根據(jù)相關(guān)臨床報(bào)道表明，高水平抗苗勒管激素的女性生殖能力下降37%，低水平抗苗勒管激素和中等水平的抗苗勒管激素女性生育能力沒(méi)有差異。還有相關(guān)臨床人員采取獲得的妊娠時(shí)間（TTP）來(lái)對(duì)女性生育能力進(jìn)行評(píng)估。臨床實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，低水平的抗苗勒管激素女性生育能力較低［4］。兩個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果不同也許和兩個(gè)研究組女性年齡和設(shè)計(jì)方案不同有密切關(guān)系。

抗苗勒管激素在月經(jīng)周期當(dāng)中的變化也有一定的爭(zhēng)議?？姑缋展芗に赝ǔＪ窍x(chóng)竇前卵泡以及小竇狀卵泡分泌，在血液中濃度受到始基生殖細(xì)胞募集速度以及卵泡生長(zhǎng)發(fā)育速度的影響。根據(jù)相關(guān)臨床報(bào)道表明，抗苗勒管激素在月經(jīng)周期中會(huì)出現(xiàn)比較大的波動(dòng)，但沒(méi)有一個(gè)明確的模式，這種波動(dòng)在年齡較小的女性中更加明顯，年齡較小的女性同時(shí)也存在卵巢儲(chǔ)備功能降低的概率。還有相關(guān)臨床報(bào)道表明，年齡小的女性比較低的血清抗苗勒管激素也許和提前絕經(jīng)有密切關(guān)系，但不能表明女性生育能力差，仍然有一個(gè)卵泡正在準(zhǔn)備自然受孕，比較低的抗苗勒管激素不能對(duì)卵子質(zhì)量好壞進(jìn)行評(píng)估。體質(zhì)量指數(shù)（BMI）對(duì)女性抗苗勒管激素的影響說(shuō)法不一。肥胖和抗苗勒管激素水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，肥胖患者的卵巢功能明顯下降，當(dāng)BMI在30kg／m2以上的時(shí)候能夠使濾泡功能出現(xiàn)障礙［5］。也有相關(guān)臨床研究認(rèn)為，肥胖對(duì)女性生殖功能會(huì)造成不良影響，可是體質(zhì)量指數(shù)和抗苗勒管激素之間并沒(méi)有密切關(guān)系。

1.3 抗苗勒管激素與多囊卵巢綜合征（PCOS）PCOS屬于一種生殖功能障礙和糖代謝異常共同存在的內(nèi)分泌異常綜合征，PCOS通常表現(xiàn)為沒(méi)有排卵或者少量排卵，患者的多囊樣卵泡生長(zhǎng)發(fā)育停止在2～8mm階段，因?yàn)槊總€(gè)小竇卵泡都會(huì)分泌出抗苗勒管激素，造成血液和卵泡液當(dāng)中的抗苗勒管激素呈現(xiàn)非正常升高。根據(jù)相關(guān)臨床報(bào)道表明，PCOS人群中血清抗苗勒管激素較正常女性有一定增加，可是升高和胰島素抵抗沒(méi)有關(guān)系，但和雄性激素水平有關(guān)［6］。對(duì)PCOS患者，血清抗苗勒管激素水平高，不能表明女性卵巢儲(chǔ)備功能良好。PCOS患者血清抗苗勒管激素水平低，促進(jìn)排卵效果明顯。

1.4 抗苗勒管激素和卵巢早衰（POF）POF指婦女在40歲之前出現(xiàn)的以血清促進(jìn)性腺激素增高以及雌性激素水平下降為特點(diǎn)的疾病。POF患者血清當(dāng)中的抗苗勒管激素水平顯著低于正常女性，和絕經(jīng)期間水平相同，無(wú)法進(jìn)行檢測(cè)。POF患者竇前卵泡特別是顆粒細(xì)胞有一定缺血，造成抗苗勒管激素水平下降，然而抗苗勒管激素缺乏會(huì)對(duì)原始卵泡募集和耗損起到促進(jìn)作用，進(jìn)而導(dǎo)致惡性循環(huán)。

卵巢患者卵巢中的竇前卵泡抗苗勒管激素呈現(xiàn)正常，然而在早竇狀卵泡當(dāng)中呈現(xiàn)降低，隨著原始卵泡不斷損耗，使其生長(zhǎng)期的卵泡數(shù)量明顯減少，造成分泌進(jìn)入血清當(dāng)中的抗苗勒管激素下降。這就說(shuō)明POF患者血清當(dāng)中的抗苗勒管激素水平能夠?qū)ε月殉泊鎯?chǔ)和剩余卵泡數(shù)量進(jìn)行全面評(píng)估。

1.5 抗苗勒管激素和卵巢儲(chǔ)備功能卵巢的卵泡數(shù)量及卵泡質(zhì)量可以，表明女性成熟性細(xì)胞形成以及甾體激素形成的能力，前者能夠顯現(xiàn)出女性生育潛在能力，后者對(duì)女性絕經(jīng)年齡起到?jīng)Q定作用?？姑缋展芗に厥怯陕殉差w粒細(xì)胞分泌出來(lái)的活性因子，其在始基生殖細(xì)胞當(dāng)中無(wú)法表達(dá)，在初級(jí)卵泡當(dāng)中的顆粒細(xì)胞中呈現(xiàn)較弱表達(dá)，在直徑4mm的小竇卵泡當(dāng)中呈現(xiàn)較強(qiáng)表達(dá)，然而直徑在4mm以上的竇卵泡當(dāng)中呈現(xiàn)減弱一直到全部消失的趨勢(shì)。血清的抗苗勒管激素水平和卵巢原始卵泡數(shù)量有密切觀(guān)察。根據(jù)相關(guān)臨床報(bào)道表明，抗苗勒管激素能夠?qū)β殉矁?chǔ)備功能進(jìn)行判斷。抗苗勒管激素在月經(jīng)周期基本沒(méi)有任何變化，其能夠在月經(jīng)周期中任意獲取。

根據(jù)相關(guān)臨床實(shí)踐證實(shí)，抗苗勒管激素是評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能最為有效以及敏感的指標(biāo)［7］。當(dāng)卵巢儲(chǔ)備功能隨著年齡不斷增長(zhǎng)、疾病以及治療等相關(guān)影響出現(xiàn)變化的時(shí)候，抗苗勒管激素水平最先出現(xiàn)變化，之后是INH-B水平出現(xiàn)變化，最后才是糖蛋白水平發(fā)生變化。抗苗勒管激素不但可以當(dāng)做卵巢儲(chǔ)備功能的重要評(píng)估指標(biāo)，同時(shí)對(duì)卵泡募集以及生長(zhǎng)指標(biāo)起到非常重要的影響。

2 抑制素概述

抑制素是生殖細(xì)胞當(dāng)中分泌出來(lái)的糖蛋白激素，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族的一員，包含抑制素-A以及抑制素-B。女性身體中抑制素-B在竇前卵泡期間就已經(jīng)進(jìn)行分泌了，是由中竇卵泡以及小竇卵泡中的顆粒細(xì)胞合成，顆粒細(xì)胞呈現(xiàn)脈沖方式分泌的抑制素-B進(jìn)入到卵泡液中，發(fā)揮旁分泌以及自主分泌的作用，而且在卵巢靜脈進(jìn)入到循環(huán)系統(tǒng)。抑制素-B的分泌通常受到垂體促卵泡激素的調(diào)節(jié)，垂體促卵泡激素對(duì)顆粒細(xì)胞分泌抑制素-B起到良好的促進(jìn)作用。除此之外，胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-I）激活素能夠?qū)σ种扑?B的分泌起到調(diào)節(jié)作用，然而表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、卵泡抑素（FS）對(duì)抑制素-B的分泌起到抑制作用［8］。在女性正常月經(jīng)周期當(dāng)中，血清中的抑制素-B水平在卵泡初期持續(xù)提高，在卵泡中期處于高峰狀態(tài)，之后在卵泡末期以及排卵之前有明顯的降低。排卵以后因?yàn)槁雅萜屏?，抑制?B釋放到血液當(dāng)中，再一次處在高峰狀態(tài)，之后急劇降低，一直到整個(gè)黃體期間其水平都非常低［9］。

2.1 抑制素-B和卵巢儲(chǔ)備抑制素水平和卵巢儲(chǔ)備功能具有非常密切的關(guān)系，已經(jīng)引起相關(guān)臨床人員高度重視。相關(guān)臨床報(bào)道表明，卵巢竇卵泡中的顆粒細(xì)胞分泌出來(lái)的抑制素-B能夠作為對(duì)評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的關(guān)鍵指標(biāo)，然而垂體分泌的垂體促卵泡激素只是作為輔助指標(biāo)［10］。根據(jù)相關(guān)臨床報(bào)道表明，在月經(jīng)第3天血清中的抑制素-B濃度的改變可對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能進(jìn)行判斷［11］。基礎(chǔ)抑制素-B對(duì)卵巢儲(chǔ)備降低當(dāng)前還沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 抑制素-B和女性生殖病理（1）抑制素-B和POF：POF臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為年齡在40歲以下，閉經(jīng)在4個(gè)月或4個(gè)月以上，≥2次的垂體促卵泡激素大約每升40IU，E2在73.2 pmol／L以下。有些相關(guān)臨床研究人員認(rèn)為，POF與卵巢儲(chǔ)備功能減低是同一種疾病在不同階段的體現(xiàn)。在對(duì)46例POF患者的臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，有卵泡發(fā)育組和沒(méi)有卵泡發(fā)育的血清垂體促卵泡激素水平有明顯的不同。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，僅依靠垂體促卵泡激素提高來(lái)對(duì)POF進(jìn)行診斷可出現(xiàn)假陰性結(jié)果，使發(fā)生漏診的概率明顯提高［12］。由顆粒細(xì)胞分泌的抑制素-B對(duì)判斷卵巢儲(chǔ)備功能比基礎(chǔ)垂體促卵泡激素值更為有效［13］。所以，血清抑制素-B水平判斷能夠作為對(duì)初期臨床診斷卵巢早衰的一個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)［14-15］。（2）抑制素-B和PCOS：根據(jù)相關(guān)臨床報(bào)道表明，大部分PCOS患者初期血清抑制素-B水平均在正常水平。通過(guò)和健康婦女對(duì)照發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清抑制素-B水平降低，這就表明初期健康小竇卵泡數(shù)量下降，生育能力減弱［16］。（3）抑制素-B和子宮內(nèi)膜異位癥：當(dāng)子宮內(nèi)膜出現(xiàn)異位時(shí)會(huì)造成卵巢發(fā)生病理變化，卵巢顆粒細(xì)胞功能受到損害，造成顆粒細(xì)胞分泌出來(lái)的抑制素-B水平下降。有研究對(duì)20例子宮內(nèi)膜異位癥不孕癥患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)患者的抑制素-B水平、獲得卵泡水量以及E2水平顯著低于輸卵管原因不孕的患者［17］。根據(jù)相關(guān)臨床報(bào)道表明，基礎(chǔ)抑制素-B水平和成熟卵泡數(shù)量有密切關(guān)系，同時(shí)還能對(duì)體外受精聯(lián)合胚胎移植技術(shù)獲得卵泡數(shù)目進(jìn)行預(yù)測(cè)，與受精成功率有密切關(guān)系［18-19］。

總之，由顆粒細(xì)胞分泌的抑制素-B能直接反映卵巢儲(chǔ)備功能，對(duì)女性生殖期間給予準(zhǔn)確調(diào)節(jié)與控制。除此之外，抗苗勒管激素不受服用避孕藥釋放激素激動(dòng)劑以及月經(jīng)周期所帶來(lái)的影響，可是隨著年齡不斷增加持續(xù)下降。在胚胎生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，抗苗勒管激素的異常能夠造成生殖系統(tǒng)發(fā)育異常，并且其還能夠?qū)ι硟?nèi)分泌疾病進(jìn)行臨床診斷。綜上所述，抗苗勒管激素和抑制素-B對(duì)女性生殖功能能夠起到精準(zhǔn)調(diào)控作用，對(duì)女性的健康生活質(zhì)量也起到至關(guān)重要的作用。

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