腦小血管病發(fā)病機制和神經(jīng)影像學特征

梁永平，李寶民，潘 卿

解放軍總醫(yī)院 神經(jīng)外科，北京 100853

腦小血管病發(fā)病機制和神經(jīng)影像學特征

梁永平，李寶民，潘 卿

解放軍總醫(yī)院 神經(jīng)外科，北京 100853

腦小血管病極為常見，其引起的癥狀性與無癥狀性小卒中患者數(shù)量逐年提高。內(nèi)皮功能障礙、血腦屏障受損、缺血和低灌注損傷及遺傳因素都被認為與腦小血管病發(fā)病密切相關(guān)。腦深部小梗死、腦白質(zhì)病變、腦微出血及血管周圍間隙擴大被公認為是腦小血管病的影像學標志。本文對腦小血管病的發(fā)病機制和常見影像學表現(xiàn)作一綜述。

腦小血管病；磁共振成像；腦白質(zhì)病變

腦小血管病(cerebral small vessel diseases，CSVD)主要指腦的小穿支動脈和小動脈(直徑40 ～ 200 μm)、毛細血管及小靜脈的各種病變所導致的臨床表現(xiàn)、認知功能、影像學及病理學表現(xiàn)，是引起血管性癡呆及年齡相關(guān)性認知功能減低的主要原因，占所有缺血性腦卒中的10% ～ 30%[1-4]?，F(xiàn)就腦小血管病的發(fā)病機制和影像學特征做一綜述。

1 腦小血管病的發(fā)病機制

內(nèi)皮功能障礙、血腦屏障(blood brain barrier，BBB)受損、缺血和低灌注損傷及遺傳因素都被認為與腦小血管病發(fā)病密切相關(guān)，且這些機制并非獨立存在，它們相互影響和作用，共同導致了CSVD的發(fā)生[5]。最近研究提示，由炎性機制及氧化應(yīng)激導致的血管內(nèi)皮功能紊亂在腦白質(zhì)損害(white matter lesion，WML)中扮演著十分重要的角色[6]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)所引起的氧化應(yīng)激是目前研究得較多的CSVD危險因素，Hcy通過調(diào)節(jié)NO信號通路、增強氧化及硝化反應(yīng)引起內(nèi)皮損傷可能是CSVD相關(guān)內(nèi)皮功能紊亂的原因之一[7]。Kimura等[8]的研究顯示，老年CSVD患者血清抗內(nèi)皮細胞抗體水平顯著高于正常老年人，從而提示內(nèi)皮細胞損傷是導致CSVD發(fā)生的原因之一。但近期Stevenson等[9]通過系統(tǒng)回顧顯示，在普通腦梗死病人中也普遍存在血管內(nèi)皮功能紊亂，所以血管內(nèi)皮功能紊亂不能認為是腦小血管病相關(guān)性梗死的特異性因素。同時Giwa等[10]通過對局部組織進行病理檢查證實遺傳性和非遺傳性CSVD患者深穿支動脈組織中的炎性介質(zhì)無明顯差異，說明深穿支動脈的內(nèi)皮激活與CSVD無關(guān)。

腦小血管大多為終末血管，吻合支較少，這種解剖學特性使其供血區(qū)很容易出現(xiàn)低灌注和缺血性損傷。低灌注所引起的缺血可能是CSVD的重要發(fā)病機制之一。Nezu等[11]對一組除外大血管病變的腔隙性卒中患者進行正電子發(fā)射體層攝影(positron emission tomography，PET)，與輕微WML組相比，重度WML組半卵圓中心腦血流量較低、氧攝取率較高、腦氧代謝率較低。O’Sullivan等[12]應(yīng)用磁共振灌注成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在看似正常的白質(zhì)中也存在腦血流量下降。

血腦屏障的損傷也被證實是CSVD的可能原因之一。血腦屏障受損后，血漿內(nèi)大分子成分可進入血管周圍腦組織而引起損傷。Schreiber等[13]通過回顧大鼠模型相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，BBB功能紊亂引起小血管結(jié)構(gòu)改變和血管周圍組織病理生理改變，可能是各種類型腦小血管病發(fā)生的啟動因素。Wardlaw等[14]通過對70例有腔隙性腦梗死及小的皮質(zhì)梗死的患者隨訪3年發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)功能不佳評分與基底節(jié)區(qū)血腦屏障通透性呈正相關(guān)。

遺傳因素特別是基因型與CSVD的發(fā)生也是目前研究的熱點。近期研究表明NOTCH3基因可引起腦常染色體顯性遺傳伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(CADASIL)，NOTCH3基因表達蛋白是CADASIL發(fā)生的決定因素[15]。同時有研究通過對高血壓人群年齡相關(guān)性WML的風險評估提示NOTCH3基因突變不但對遺傳性CSVD有影響，而且對非遺傳性CSVD腦小血管病也有影響[16]。

2 腦小血管的影像學研究

腦深部小梗死又稱皮質(zhì)下小梗死，影像學上主要表現(xiàn)為腔隙腦梗死(lacunar infarction，LI)及腔隙(1acuna)[17]。癥狀性腦深部小梗死占所有癥狀性腦卒中的20% ～ 30%，其在發(fā)達國家老年人中的年發(fā)病率可達到0.33/1 000[18]。急性腦深部小梗死最可靠的診斷技術(shù)是磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)，表現(xiàn)為液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fluidattenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)序列上的高信號。慢性腦深部小梗死在磁共振檢查上主要表現(xiàn)為在基底節(jié)區(qū)、內(nèi)囊和腦橋部位的T1和FLAIR序列上的低信號，通常還伴有FLAIR序列上的環(huán)形高信號[4]。

腦白質(zhì)病變又稱年齡相關(guān)性腦白質(zhì)病變，盡管多與腦深部小梗死共存，但兩者是有區(qū)別的。WML在60歲以上白種人中的發(fā)病率可達80%，約2/3的老年癡呆及1/3的阿爾茨海默病患者中同樣伴發(fā)有WML[19]。WML在MRI上主要表現(xiàn)為在深部白質(zhì)或腦室旁的T1序列上等信號或偏低信號、FLAIR和T2序列高信號的病灶。雖然與高分辨的T2序列相比，F(xiàn)LAIR序列可能無法很好顯示丘腦及后顱窩病灶，但在臨床實際中FLAIR序列還是首選。目前有多種研究方法試圖通過計算WML的病灶體積來尋找一個針對WML敏感的評估方法[20]。同時通過磁共振彌散張量成像(diffusion tension imaging，DTI)可進一步對比正常白質(zhì)與WML的白質(zhì)傳導束包膜完整性，以期進一步深入研究WML[21]。需要說明的是目前成為研究熱點的高場強磁共振(＞7 T)在腦小血管病特別是WML和腦微出血的影像學診斷上較普通磁共振(1.5 T)并沒有明顯優(yōu)勢[22]。

隨著磁共振檢查技術(shù)的提高和普及，腦微出血(cerebral microbleeds，CMB)檢出率也逐漸提高。在無明顯認知功能損害的老年人群體中，CMB罹患率為11% ～ 25%[23]。CMB在磁共振檢查的梯度回波(gradient recalled echo，GRE)序列上可以觀察出血灶內(nèi)老的或較新的含鐵血黃素沉著，主要表現(xiàn)為圓形或卵圓形，無周圍水腫的低信號影。CMB病灶在磁共振磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)序列同樣表現(xiàn)為低信號，但相比于GRE序列，SWI序列具有更高的靈敏度和特異性，研究表明通過SWI序列篩選出的CMB病灶只有約1/3在GRE序列上同樣呈現(xiàn)陽性[24]。同時CBM的檢出率與各序列參數(shù)設(shè)定及判別標準也有一定關(guān)系。

小血管腦病患者中血管周圍間隙擴大也越來越受到學者的重視。血管周圍間隙擴大常見于老年人磁共振影像，表現(xiàn)為圍繞著小的穿支動脈周圍的腦脊液填充，并且隨著年齡的增長，血管周圍間隙擴大的發(fā)生率也逐漸增加。磁共振成像上主要為直徑＜2 mm的T2序列上的高信號，T1及FLAIR序列上的低信號。

盡管腦深部小梗死、WML、CMB及血管周圍間隙擴大被公認為腦小血管病的影像學標志，但在最新腦小血管病的診治專家共識中也指出了實際診斷時需注意的3點：1)4種影像學標志并非CSVD的特有表現(xiàn)，也可見于其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；2)4種影像學標志的任何1個診斷特異性均低，但多個同時存在則能極大地提高診斷特異性；3)4種影像學標志均隨年齡增長而顯著增加，在正常老年人和有臨床意義的CSVD患者中并無嚴重程度的絕對界限，因此診斷必須結(jié)合臨床表現(xiàn)，避免過度泛化[2]。

1 Wardlaw JM， Smith C， Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease： insights from neuroimaging［J］. Lancet Neurol， 2013， 12（5）： 483-497.

2 腦小血管病診治專家共識組.腦小血管病診治專家共識［J］.中國臨床醫(yī)生，2014，10（1）：84-87.

3 Chabriat H， Mrissa R， Levy C， et al. Brain stem MRI signal abnormalities in CADASIL［J］. Stroke， 1999， 30（2）： 457-459.

4 Patel B， Markus HS. Magnetic resonance imaging in cerebral small vessel disease and its use as a surrogate disease marker［J］. Int J Stroke， 2011， 6（1）： 47-59.

5 唐杰，付建輝.腦小血管病的發(fā)病機制［J］.國際腦血管病雜志，2013，21（4）：293-298.

6 Grueter BE， Schulz UG. Age-related cerebral white matter disease（leukoaraiosis）： a review［J］. Postgrad Med J， 2012， 88（136）：79-87.

7 Jeong SK， Kim DH， Cho YI. Homocysteine and pulsatility index in lacunar infarction［J］. Clin Neurol Neurosurg， 2011， 113（6）：459-463.

8 Kimura A， Sakurai T， Yamada M， et al. Anti-endothelial cell antibodies in patients with cerebral small vessel disease［J］. Curr Neurovasc Res， 2012， 9（4）： 296-301.

9 Stevenson SF， Doubal FN， Shuler K， et al. A systematic review of dynamic cerebral and peripheral endothelial function in lacunar stroke versus controls［J］. Stroke， 2010， 41（6）： e434-e442.

10 Giwa MO， Williams J， Elderfield K， et al. Neuropathologic evidence of endothelial changes in cerebral small vessel disease［J］. Neurology， 2012， 78（3）： 167-174.

11 Nezu T， Yokota C， Uehara T， et al. Preserved acetazolamide reactivity in lacunar patients with severe white-matter lesions： 15O-labeled gas and H2O positron emission tomography studies［J］. J Cereb Blood Flow Metab， 2012， 32（5）： 844-850.

12 O’sullivan M， Lythgoe DJ， Pereira AC， et al. Patterns of cerebral blood flow reduction in patients with ischemic leukoaraiosis［J］. Neurology， 2002， 59（3）： 321-326.

13 Schreiber S， Bueche CZ， Garz C， et al. Blood brain barrier breakdown as the starting point of cerebral small vessel disease? -New insights from a rat model［J］. Exp Transl Stroke Med， 2013， 5（1）： 4.

14 Wardlaw JM， Doubal FN， Valdes-Hernandez M， et al. Blood-brain barrier permeability and long-term clinical and imaging outcomes in cerebral small vessel disease［J］. Stroke， 2013， 44（2）： 525-527.

15 Arboleda-Velasquez JF， Zhou Z， Shin HK， et al. Linking notch signaling to ischemic stroke［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2008，105（12）： 4856-4861.

16 Schmidt H， Zeginigg M， Wiltgen M， et al. Genetic variants of the NOTCH3 gene in the elderly and magnetic resonance imaging correlates of age-related cerebral small vessel disease［J］. Brain，2011， 134（Pt 11）： 3384-3397.

17 Donnan G， Norrving B， Bamford J， et al. Subcortical stroke，2nd edn［M］. New York ： oxford university press， 2002.

18 Sudlow CL， Warlow CP. Comparable studies of the incidence of strokeand its pathological types： results from an international collaboration. International Stroke Incidence Collaboration［J］. Stroke， 1997， 28（3）： 491-499.

19 Moran C， Phan TG， Srikanth VK. Cerebral small vessel disease： a review of clinical， radiological， and histopathological phenotypes［J］. Int J Stroke， 2012， 7（1）： 36-46.

20 Beare R， Srikanth V， Chen J， et al. Development and validation of morphological segmentation of age-related cerebral white matter hyperintensities［J］. Neuroimage， 2009， 47（1）： 199-203.

21 de Laat KF， van Norden AG， Gons RA， et al. Diffusion tensor imaging and gait in elderly persons with cerebral small vessel disease［J］. Stroke， 2011， 42（2）： 373-379.

22 Theysohn JM， Kraff O， Maderwald S， et al. 7 tesla MRI of microbleeds and white matter lesions as seen in vascular dementia［J］. J Magn Reson Imaging， 2011， 33（4）： 782-791.

23 Poels MM， Ikram MA， van der Lugt A， et al. Incidence of cerebral microbleeds in the general population： the Rotterdam Scan Study［J］. Stroke， 2011， 42（3）： 656-661.

24 Greenberg SM， Vernooij MW， Cordonnier C， et al. Cerebral microbleeds： a guide to detection and interpretation［J］. Lancet Neurol， 2009， 8（2）： 165-174.

Pathogenesis and neuroimaging features of cerebral small vessel disease

LIANG Yong-ping, LI Bao-min, PAN Qing
Department of Neurosurgery, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

LI Bao-min. Email：libaomin@sina.com

Cerebral small vessel disease (CSVD) is a common subtype of cerebrovascular disease. The number of symptomatic or asymptomatic patients with minor stroke due to CSVD increases year by year. Endothelial dysfunction, blood-brain barrier damage, ischemia and hypoperfusion-caused injury, genetic factors are considered to be related with the pathogenesis of CSVD. Small deep stroke, white matter lesion, cerebral microbleeds, and enlarged perivascular space are considered to be the neuroimaging features of CSVD. Following is a review of the pathogenesis and neuroimaging features of CSVD.

cerebral small vessel disease; magnetic resonance imaging; white matter lesion

R 743.9

A

2095-5227(2014)07-0773-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.07.036

時間：2014-03-17 10:09

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140317.1009.002.html

2013-12-04

國家科技支撐計劃(2011BAI08B07)

Supported by the National Key Technology R&D Program(2011BAI08B07)

梁永平，男，在讀博士，主治醫(yī)師。研究方向：腦血管病血管內(nèi)治療。Email：lyp9601@hotmail.com

李寶民，男，教授，主任醫(yī)師。Email:libaomin@sina.com