Wnt10B在腫瘤和疾病發(fā)生中的作用

吳國慧，孫 莉

桂林醫(yī)學(xué)院，廣西桂林 541000

Wnt10B在腫瘤和疾病發(fā)生中的作用

吳國慧，孫 莉

桂林醫(yī)學(xué)院，廣西桂林 541000

Wnt10B是Wnt蛋白家族成員之一，在正常發(fā)育和腫瘤性轉(zhuǎn)化中起著至關(guān)重要的作用。Wnt10B在脂肪組織、骨骼、肝、胃腸和皮膚中，可以調(diào)控細(xì)胞多能性及決定細(xì)胞命運(yùn)，這些過程的異常會(huì)引起肥胖、糖尿病、骨質(zhì)疏松、組織器官纖維化以及癌癥等。本文就Wnt10B在疾病中所起作用及相關(guān)分子生物學(xué)機(jī)制的最新研究進(jìn)展作一綜述，為相關(guān)疾病研究提供新思路。

Wnt10B；腫瘤；脂肪；炎癥；纖維化

Wnt是一個(gè)分泌蛋白家族，調(diào)控不同的發(fā)育過程。Wnt蛋白通過自分泌或旁分泌作用與位于細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)，對(duì)細(xì)胞的增殖、分化、遷移、極性化和凋亡起著重要作用。目前已發(fā)現(xiàn)19種Wnt蛋白參與了細(xì)胞生長分化、胚胎形成及腫瘤發(fā)生。Wnt10B是Wnt蛋白家族成員之一，又名Wnt12，是在研究小鼠乳腺腫瘤病毒(mouse mammary tumour virus，MMTV)插入位點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)的，被激活后導(dǎo)致小鼠乳腺腫瘤的發(fā)生。Wnt10B編碼的分泌型蛋白能夠激活高度保守的經(jīng)典Wnt/ β-catenin信號(hào)通路，從而引發(fā)β-catenin/T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄過程。Wnt通路的過度激活與癌癥密切相關(guān)，其失調(diào)還可引起炎癥反應(yīng)和代謝紊亂等[1]。近年來關(guān)于Wnt10B的研究主要集中在Wnt10B與脂肪細(xì)胞及成骨細(xì)胞的活性方面，本文對(duì)Wnt10B與腫瘤及其他疾病的關(guān)系做進(jìn)一步綜述充實(shí)[2-3]。

1 Wnt10B

經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)途徑是一種在多細(xì)胞生物體內(nèi)廣泛存在，具有高度同源性和進(jìn)化保守性的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。近來研究顯示其參與生物體的生長發(fā)育調(diào)控，并對(duì)多種細(xì)胞的分化具有調(diào)節(jié)作用[4]。Wnt蛋白是一種富含半胱氨酸、高度保守的分泌性糖蛋白，至今發(fā)現(xiàn)19種Wnt蛋白，其中參與經(jīng)典通路的有Wnt1、Wnt3、Wnt3A、Wnt7A、Wnt7B、Wnt8、Wnt10A、Wnt10B等，Wnt蛋白通過自分泌或旁分泌發(fā)揮作用。Wnt蛋白與膜相關(guān)受體Frizzled及聯(lián)合受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6結(jié)合后激活Wnt/ β-catenin信號(hào)途徑。Wnt/β-catenin信號(hào)途徑的激活能夠抑制糖原合成激酶3β的活性，進(jìn)而阻止β-catenin的降解。β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中積累，并進(jìn)入細(xì)胞核，與T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子相互作用，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，引起細(xì)胞生物活性的改變。

2 Wnt10B與腫瘤的相關(guān)研究

已有研究結(jié)果表明：Wnt10B可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖；其過表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞發(fā)育，提示W(wǎng)nt10B對(duì)細(xì)胞增殖和組織生長確有作用[5]。

2.1 乳腺癌 Wnt10B轉(zhuǎn)基因鼠以一種單獨(dú)的方式形成乳腺腫瘤。已證實(shí)由MMTV啟動(dòng)子控制的Wnt10B在鼠乳腺上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)基因表達(dá)會(huì)引起乳腺增生、增殖和分支能力增強(qiáng)。由MMTV啟動(dòng)子誘導(dǎo)的小鼠腫瘤和人乳腺癌極其相似。期望能夠用MMTV啟動(dòng)子誘導(dǎo)的乳腺腫瘤小鼠模型作為一個(gè)有價(jià)值的工具，探索乳腺腫瘤新的Wnt信號(hào)通路靶向分子治療策略。在乳腺發(fā)育過程中，Wnt配體最早(胚胎第11.5天)在乳腺間葉原基中表達(dá)，而且以界定的乳頭線為特征，Wnt10B似乎起著非常重要的作用[6]。Wend等[7]研究發(fā)現(xiàn)，Wnt10B可以通過激活Wnt/β-catenin通路引起高遷移率族蛋白A2的表達(dá)而促進(jìn)高侵襲性乳腺癌細(xì)胞的增殖，表明Wnt10B在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

2.2 骨肉瘤 有研究證實(shí)Wnt10B在骨肉瘤組織中的表達(dá)可影響骨肉瘤患者的預(yù)后。劉永明[8]利用免疫組織化學(xué)技術(shù)S-P法檢測(cè)15例骨軟骨瘤和55例骨肉瘤中的Wnt10B及β-catenin的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)兩者在骨肉瘤組織中均呈高表達(dá)，而在骨軟骨瘤組織中低表達(dá)；在骨肉瘤的Enneeking外科分期中，Ⅱ、Ⅲ期的Wnt10B和β-catenin蛋白表達(dá)均高于Ⅰ期，提示兩者的表達(dá)在骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，并且與骨肉瘤的惡性程度有關(guān)。Wnt10B和β-catenin蛋白在有轉(zhuǎn)移的骨肉瘤組織中的表達(dá)遠(yuǎn)高于未發(fā)生轉(zhuǎn)移者，提示W(wǎng)nt10B和β-catenin蛋白可能與骨肉瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)。Wnt10B和β-catenin作為Wnt通路的重要成員，兩者在骨肉瘤組織中的表達(dá)呈正相關(guān)，推測(cè)Wnt10B可能通過調(diào)節(jié)β-catenin的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)其在骨肉瘤中的生物學(xué)作用。

2.3 肝癌、結(jié)腸癌 Wnt/β-catenin通路在結(jié)直腸癌發(fā)生早期發(fā)揮關(guān)鍵作用。結(jié)腸腺瘤樣息肉(adenomatous polyposis coli，APC)蛋白嚴(yán)密控制β-catenin的穩(wěn)定性，防止Wnt通路過度激活而導(dǎo)致細(xì)胞增殖加劇，而在超過60%的結(jié)直腸腺瘤及結(jié)直腸癌中APC基因表達(dá)下調(diào)[9]。Ji等[10]證明肝癌中microRNA-181s可在轉(zhuǎn)錄水平被Wnt/β-catenin通路活化。Yoshikawa等[11]發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性肝癌和結(jié)腸癌中異常Wnt10B DNA的高表達(dá)，提示W(wǎng)nt10B可能與肝癌和結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)。研究表明，在肝細(xì)胞癌中存在Wnt1、Wnt2、Wnt3和Wnt10B蛋白的高表達(dá)，這些Wnt蛋白的異常表達(dá)是Wnt信號(hào)通路異?；罨闹匾鹗紬l件[12]。Yoshikawa等[11]發(fā)現(xiàn)在11/24的原發(fā)性肝癌和7/46的結(jié)腸癌樣本中存在Wnt10B啟動(dòng)子區(qū)異常的DNA甲基化，而在正常樣本中未發(fā)現(xiàn)。7/10的原發(fā)性肝癌和1/2的結(jié)腸癌細(xì)胞株表達(dá)大量的Wnt10B RNA。在10例(DNA/RNA)匹配的原發(fā)性肝癌樣本中，3例表現(xiàn)甲基化而Wnt10B無表達(dá)；4例未甲基化卻表達(dá)Wnt10B；3例非腫瘤性肝樣本既不表現(xiàn)甲基化也不表達(dá)Wnt10B。由此推測(cè)Wnt10B能被DNA甲基化沉默，且以β-catenin依賴的方式抑制細(xì)胞生長，表達(dá)水平與β-catenin/TCF活性密切相關(guān)，在Wnt-10基因敲除的細(xì)胞中β-catenin及下游靶基因如C-myc、CyclinD1的表達(dá)下調(diào)。2.4 其他腫瘤 除此之外，王林等[13]研究發(fā)現(xiàn)胃癌組織中Wnt10B mRNA和蛋白表達(dá)水平明顯高于癌旁組織，且胃癌組織中Wnt10B mRNA表達(dá)陽性率與腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，表明Wnt10B在胃癌組織中呈活化狀態(tài)，可能參與胃癌的發(fā)生發(fā)展。陳紅漫和薛鳳霞[14]應(yīng)用組織芯片技術(shù)檢測(cè)到Wnt10B在癌性、增生性及正常內(nèi)膜的陽性表達(dá)率逐漸下降，推斷子宮內(nèi)膜癌由正常、增生到癌變的過程中，Wnt10B可能起重要作用，并且還可能是過多雌激素刺激導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的機(jī)制之一。

3 Wnt10B與其他疾病的相關(guān)研究

3.1 代謝異常 Wnt10B與脂肪代謝密切相關(guān)，研究顯示W(wǎng)nt10B在3T3-L1中的過表達(dá)阻礙脂肪形成，而Wnt10B信號(hào)的中斷促進(jìn)脂肪形成[15]。Vanella等[3]發(fā)現(xiàn)血紅素加氧酶表達(dá)量伴隨Wnt10B蛋白表達(dá)的增加而增加，Wnt10B在前脂肪細(xì)胞中高表達(dá)，成脂分化后迅速下降。推測(cè)Wnt10B可能是血紅素加氧酶的靶基因，通過使小脂肪細(xì)胞數(shù)量增加、釋放脂聯(lián)素、IL-1和IL-6水平下降，引起脂肪形成減少。

有研究者認(rèn)為，Wnt10B單核苷酸多態(tài)性可能和肥胖有關(guān)。Kim等[16]研究了Wnt10B的多態(tài)性與韓國女性的體脂量和腹部脂肪面積的相關(guān)性，結(jié)果表明：607G＞C基因型與腹部總脂肪和腹部皮下脂肪面積顯著相關(guān)。Van Camp等[17]對(duì)546名肥胖兒童和青少年、86名肥胖癥成人和447名瘦且健康者的Wnt10B突變進(jìn)行高分辨率熔化曲線分析和直接測(cè)序，發(fā)現(xiàn)Wnt10B變異不會(huì)導(dǎo)致人群中的單基因肥胖。然而這些流行病學(xué)研究僅分析了有限的人群，Wnt10B突變和肥胖癥的關(guān)系有待于在其他種族人群中進(jìn)一步證實(shí)。

研究表明固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1C和Wnt10B在肌肉個(gè)體發(fā)育和再生以及衛(wèi)星細(xì)胞分化中相互抑制。Alcaraz等[18]研究發(fā)現(xiàn)，Wnt10B通過骨骼肌細(xì)胞調(diào)節(jié)胰島素敏感性，骨骼肌細(xì)胞中的Wnt/β-catenin信號(hào)途徑通過下調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1C的表達(dá)，減少肌細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)沉積；特異激活絲氨酸/蛋白激酶和腺苷酸活化蛋白激酶通路增加胰島素效應(yīng)；抑制胰島素敏感和胰島素抵抗的肌小管中的MAPK通路來改善胰島素敏感性。這些通路和Wnt/β-catenin途徑在骨骼肌細(xì)胞中的相互作用提示W(wǎng)nt10B可能存在器官選擇性調(diào)節(jié)。由此可以推測(cè)Wnt10B誘導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號(hào)通路激活對(duì)于修復(fù)糖尿病患者胰島素抵抗肌管細(xì)胞中的胰島素敏感性可能有幫助，有望用于再生醫(yī)學(xué)及靶向治療肥胖和糖尿病人群。

3.2 關(guān)節(jié)炎 Wnt10B是經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的配體，同骨骼發(fā)育及鼠和人類的骨髓間充質(zhì)祖細(xì)胞有關(guān)，其表達(dá)可促進(jìn)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞的更新。Stevens等[19]檢測(cè)剛出生的Wnt10B基因缺失的小鼠骨沉積量和生長速度，發(fā)現(xiàn)Wnt10B能增加骨密度，使骨小梁的數(shù)量和厚度增加，促進(jìn)成骨分化，維持成人骨骼中成骨祖細(xì)胞的數(shù)量。在鼠關(guān)節(jié)炎模型中，炎癥控制后骨的重吸收停止，造骨細(xì)胞介導(dǎo)骨形成，修復(fù)侵蝕骨。同時(shí)炎癥控制后伴隨明顯的Wnt通路改變，即在炎癥控制階段Wnt負(fù)調(diào)控基因分泌型卷曲相關(guān)蛋白(secreted frizzled related protein，SFRP1、SFRP2)表達(dá)下調(diào)，Wnt10B表達(dá)上調(diào)，說明炎癥調(diào)控了Wnt通路，同時(shí)Wnt通路對(duì)造骨細(xì)胞介導(dǎo)的軟骨修復(fù)是至關(guān)重要的[20]。Wnt10B在軟骨細(xì)胞和骨髓間質(zhì)細(xì)胞中的作用仍待進(jìn)一步研究。

3.3 組織器官纖維化 Wnt10B與組織器官纖維化有一定關(guān)系。Zhu等[21]通過研究首次發(fā)現(xiàn)肝星狀細(xì)胞源性Delta-樣1同系物(DLK1)在肝部分切除術(shù)后的早期最可能通過DLKWnt10B通路發(fā)揮促進(jìn)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞增生和肝再生的樞紐作用。研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)小鼠肺氣腫模型肺組織中，Wnt10B水平明顯下調(diào)，表明Wnt10B可能參與了慢性阻塞性肺疾病肺實(shí)質(zhì)及肺泡壁的損傷過程[22]。系統(tǒng)性硬化癥是一種以皮膚逐漸纖維化為特點(diǎn)的復(fù)雜疾病。Bayle等[23]分析系統(tǒng)性硬化癥模型小鼠，發(fā)現(xiàn)Wnt2、Wnt9、Wnt10B和Wnt11基因表達(dá)水平上調(diào)，同時(shí)誘導(dǎo)Wnt蛋白、SFRP2和SFRP4的分泌。Wnt10B在皮膚成纖維細(xì)胞中的異位表達(dá)會(huì)引起皮膚纖維化增強(qiáng)，肌成纖維細(xì)胞累積和纖維化基因表達(dá)水平上調(diào)[24]。

3.4 其他疾病 Wnt10B基因突變能引起人手/足裂畸形。Khan等[5]進(jìn)行基因型和單體型分析，以及Wnt10B的突變分析、序列分析，檢測(cè)到核苷酸986位有純合子C到G的易位(c.986C＞G)，這會(huì)導(dǎo)致Wnt10B蛋白的氨基酸329位蘇氨酸殘基置換為精氨酸(p.Thr329Arg)。而329位發(fā)生突變的蘇氨酸殘基在Wnt10B其他的同源序列中是高度保守的。Wnt10B結(jié)構(gòu)的改變極大可能會(huì)影響蛋白與其他蛋白之間的交互作用。Khan等通過Wnt10B基因的突變篩查發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的序列變異(c.986C＞G，p.Thr329Arg)，這是發(fā)現(xiàn)的Wnt10B基因引起常染色體隱性手/足裂畸形的第3個(gè)變異。

Wnt信號(hào)通路在毛囊形態(tài)生成和再生中起重要作用，而Wnt10B與毛囊生長的關(guān)系逐漸成為研究熱點(diǎn)。在體外鼠雙陽性干細(xì)胞中檢測(cè)Wnt10B的功能，發(fā)現(xiàn)Wnt10B通過增加分化標(biāo)記物的表達(dá)來抑制細(xì)胞增殖[25]。之前有研究顯示W(wǎng)nt10B可能通過經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑促進(jìn)體外毛囊生長[26]。麗春等[27]檢測(cè)Wnt10B在內(nèi)蒙古成年絨山羊皮膚組織中毛囊各期的表達(dá)量。結(jié)果顯示，Wnt10B在毛囊生長中期和休止前期高表達(dá)。提示W(wǎng)nt10B參與內(nèi)蒙古絨山羊毛囊生長的信號(hào)傳遞過程，并在退行期和休止期轉(zhuǎn)變過程中發(fā)揮作用。Li等[28]利用腺病毒介導(dǎo)的Wnt10B皮內(nèi)注射法建立了體內(nèi)小鼠模型，發(fā)現(xiàn)Wnt10B在生長期毛囊中表達(dá)，而在退化期或靜止期不表達(dá)。注射腺病毒介導(dǎo)的Wnt10B 24 h后，Wnt10B mRNA表達(dá)水平大約增加14倍。隨著時(shí)間推移，mRNA表達(dá)水平下降。而且腺病毒介導(dǎo)的Wnt10B對(duì)促進(jìn)再生有劑量特定效應(yīng)。隨后又用小干擾RNA干擾Wnt10B在體內(nèi)的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在腺病毒介導(dǎo)的小干擾RNA Wnt10B注射區(qū)，生長期推遲，表明Wnt10B是毛囊再生的激活劑。另有研究表明，Wnt10B能夠通過經(jīng)典的β-catenin信號(hào)通路作用于人毛乳頭細(xì)胞，并通過上調(diào)體外長期培養(yǎng)的人毛乳頭細(xì)胞標(biāo)記物堿性磷酸酶和胰島素樣生長因子-1的表達(dá)水平來維持其毛囊誘導(dǎo)能力[29]。研究發(fā)現(xiàn)，Wnt10B基因在鵝整個(gè)胚胎期的毛囊發(fā)育中一直動(dòng)態(tài)表達(dá)，推測(cè)Wnt10B基因?qū)Τ跫?jí)毛囊和次級(jí)毛囊的形成及發(fā)育可能起著重要的促進(jìn)作用。由此得出，Wnt10B在毛囊周期性再生中起至關(guān)重要的作用，由Wnt10B誘導(dǎo)的再生的毛囊結(jié)構(gòu)正常，只是更大些，長期觀察無惡變。因此，Wnt10B可望用于治療毛囊相關(guān)疾病。

李戰(zhàn)寧和王坤正[30]將20只遠(yuǎn)交群雌性大鼠分為切除雙側(cè)卵巢去勢(shì)組和正常組，術(shù)后3個(gè)月檢測(cè)血清中Wnt10B表達(dá)量，結(jié)果顯示去勢(shì)組大鼠Wnt10B mRNA和蛋白水平均低于正常組，提示W(wǎng)nt10B可能通過調(diào)節(jié)成骨過程參與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展。此外，高紅等[31]收集散發(fā)性先天性巨結(jié)腸癥(hirschsprung's disease，HD)狹窄段和正常段組織標(biāo)本各60例，檢測(cè)Wnt10B基因在HD中的表達(dá)，結(jié)果顯示狹窄段腸管中Wnt10B mRNA和蛋白表達(dá)量均高于正常段腸管，且Wnt10B在HD狹窄段腸壁的肌間和黏膜下細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的表達(dá)量顯著高于正常段腸壁。表明Wnt10B與HD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可能影響腸神經(jīng)嵴細(xì)胞的發(fā)育、分化與生成，可望通過抑制Wnt10B的表達(dá)輔助HD的治療。

4 結(jié)語

Wnt10B作為經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路的重要成員之一，在人類許多腫瘤及相關(guān)疾病中異常高表達(dá)，提示W(wǎng)nt10B異常具有致病作用，以Wnt10B為靶向的治療，如利用RNA干擾技術(shù)、Wnt拮抗劑治療腫瘤及相關(guān)疾病，值得進(jìn)一步研究。但由于特定細(xì)胞類型、不同時(shí)空和Wnt10B有關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的復(fù)雜性以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多基因參與、多步驟形成的復(fù)雜過程，目前仍有許多問題有待闡明。相信隨著對(duì)該信號(hào)分子認(rèn)識(shí)的不斷深入，有效而不良反應(yīng)少的Wnt10B靶向藥物開發(fā)和臨床應(yīng)用將揭開一個(gè)新的篇章。

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Role of Wnt10B in development of neoplasms and diseases

WU Guo-hui, SUN Li
Guilin Medical University, Guilin 541000, Guangxi Province, China

SUN Li. Email: sunli2196@glmc.edu.cn

As one member of Wnt protein family, Wnt10B plays a vital role in the process of normal development and neoplastic transformation. Wnt10B can control the pluripotency and fate of cells in adipose tissue, bone, liver, stomach, intestine and skin, which will cause obesity, diabetes, osteoporosis, tissue fibrosis, cancer and so on. This review elucidates the role of Wnt10B in the development of diseases, which can provide new ideas for related diseases.

Wnt10B; neoplasms; fat; inflammation; fibrosis

R 73-3

A

2095-5227(2014)11-1174-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.11.026

時(shí)間：2014-07-09 09:30 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140709.0930.001.html

2014-05-08

2012年廣西壯族自治區(qū)科技廳基金(桂科攻12300017)

Supported by the Department of Science and Technology of Guangxi Zhuang Autonomous Region in 2012(桂科攻12300017)

吳國慧，女，碩士。研究方向：腫瘤相關(guān)基因多態(tài)性。Email: ghwu19880827@foxmail.com

孫莉，女，碩士生導(dǎo)師，教授，副院長。Email: sunli2196@glmc.edu.cn