可吸收脊柱椎間融合器的研究與應(yīng)用進(jìn)展

李 嵩，祁 敏，曹 鵬，袁 文，陳華江

頸/腰椎退行性疾病是近年來(lái)臨床最常見(jiàn)的脊柱外科疾病，嚴(yán)重影響著患者工作和生活，一旦藥物及物理非手術(shù)治療無(wú)效，手術(shù)治療往往是唯一有效的方法。手術(shù)方式已由單純椎間盤摘除術(shù)發(fā)展至目前比較常見(jiàn)的脊柱融合術(shù)。脊柱融合術(shù)是臨床上應(yīng)用廣泛的較為有效的手術(shù)方式，并且自從椎間融合器Cage應(yīng)用于脊柱融合術(shù)并取得成功以來(lái)，各種椎間融合器相繼問(wèn)世，并受到臨床廣為接受[1-2]。近年來(lái)可吸收椎間融合器由于克服了傳統(tǒng)椎間融合器的一些缺陷與不足，成為了研究的熱點(diǎn)之一，本文擬對(duì)近年來(lái)可吸收椎間融合器的研究情況及臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 傳統(tǒng)椎間融合器的不足

1988年Bagby首次將椎間融合器應(yīng)用于臨床，取得非常大的成功。各種不同的椎間融合器相繼出現(xiàn)并被廣泛應(yīng)用。目前臨床應(yīng)用以不可吸收椎間融合器多見(jiàn)，按照融合器的材料不同，主要分為金屬材料和碳纖維等復(fù)合材料2類。雖然傳統(tǒng)椎間融合器顯示出了一些較為滿意的效果，但是不容忽視的是其較為常見(jiàn)的并發(fā)癥，例如融合器的移位、椎體沉降、應(yīng)力遮擋、鄰近部位的骨吸收、遲發(fā)性炎癥反應(yīng)、脊柱前凸、假關(guān)節(jié)形成繼而椎體融合延遲甚至不融合等[3-5]。引起這些并發(fā)癥的原因有很多，很多情況下是由于椎間融合器本身的不可降解性導(dǎo)致的。第一，金屬材料與骨組織之間存在著顯著的力學(xué)性質(zhì)的差異，金屬的高剛度會(huì)相應(yīng)減少其相鄰部位骨組織所承受的載荷，產(chǎn)生應(yīng)力遮擋，因此，金屬融合器可能會(huì)使融合速度減慢，最終導(dǎo)致假關(guān)節(jié)的形成或者融合器的松動(dòng)、移位等 ；第二，金屬材料具有的射線不可透過(guò)的性質(zhì)對(duì)術(shù)后手術(shù)部位融合情況的影像學(xué)評(píng)估也造成很大的影響[6]；第三，金屬融合器作為異物可能需要再次手術(shù)取出。碳纖維椎間融合器雖然具有力學(xué)強(qiáng)度上有所改善，且不影響影像學(xué)評(píng)估，但遠(yuǎn)期觀察仍存在融合器破裂等問(wèn)題。隨著以上2種融合器在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出一些缺陷和不足，采用可吸收材料制作椎間融合器已成為近年研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。

2 可吸收椎間融合器的材料

為了更好地解決金屬型椎間融合器及碳纖維椎間融合器在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的問(wèn)題，可吸收椎間融合器的研究應(yīng)運(yùn)而生?？晌詹牧鲜侵冈谏矬w內(nèi)可被水解或酶解成能被生物所吸收的無(wú)毒小分子物質(zhì)且與生物體具有良好生物相容性的高分子材料，在人體內(nèi)，可吸收椎間融合器一般會(huì)在12～18個(gè)月內(nèi)逐漸代謝成為水和二氧化碳等物質(zhì)[7-8]。這種材料具備以下特點(diǎn)[9]：生物力學(xué)穩(wěn)定性，有足夠的力學(xué)強(qiáng)度能滿足椎間融合器的力學(xué)要求，同時(shí)應(yīng)當(dāng)與正常骨組織相近的彈性模量，以避免對(duì)固定部位的應(yīng)力遮擋；在體內(nèi)能逐步的降解吸收，吸收的速度與新骨生長(zhǎng)的速度相適應(yīng)；具備良好的生物活性，能夠促進(jìn)融合；良好的生物相容性，無(wú)抗原性及排斥反應(yīng)，不會(huì)引起周圍組織的炎癥反應(yīng)；無(wú)致癌性及致畸性，無(wú)毒副作用；易于塑形、消毒、保存，易于血管化。

臨床應(yīng)用較多的可吸收性材料有：聚乙醇酸類材料(polyglycolide , PGA)、聚乳酸類材料(polylactide, PLA)及其混聚物。PGA不穩(wěn)定，在1個(gè)月內(nèi)完全降解，不適合單獨(dú)用作椎間融合器的材料，并且發(fā)生無(wú)菌性炎癥反應(yīng)的幾率高：PLA具有更適合用作椎間融合器的生物力學(xué)特性和更長(zhǎng)的降解時(shí)間，是目前可吸收椎間融合器中研究最多的材料。PLA[10]包括結(jié)晶性的左旋多聚乳酸(Poly-L-Lactide, PLLA)、右旋多聚乳酸(Poly-D-Lactide, PDLA)和無(wú)定形的消旋多聚乳酸(Poly-DL-Lactide, PDLLA)以及由此衍生出不同比例的復(fù)合物。如常用的70∶30 PLDLLA是指含有70%PLLA和30%PDLLA的復(fù)合物。此外，還有PLA材料與其他材料( 如PGA和鈣磷復(fù)合物)的復(fù)合多聚體。

3 可吸收椎間融合器的生物力學(xué)研究

van Dijk等[11]在山羊腰椎間置入PLLA-Cage對(duì)其生物力學(xué)特征進(jìn)行了研究。他們?cè)O(shè)計(jì)出與正常羊椎節(jié)具有相同屈服及極限強(qiáng)度的PLLA-Cage，并以是否充填自體骨及置入時(shí)是否刮除軟骨終板分為4組，此外還設(shè)置了有齒及光滑邊緣的鈦合金組，結(jié)果顯示PLLA 4組都獲得了滿意的初始穩(wěn)定性，并且都未影響對(duì)椎節(jié)原有的耐壓強(qiáng)度。但是，與自體椎節(jié)和有齒的PLLA組相比，有齒的鈦合金組對(duì)椎節(jié)的耐壓強(qiáng)度產(chǎn)生了顯著的負(fù)面影響，他們分析這可能是由于鈦合金鋸齒緣在椎間局部形成了高壓強(qiáng)而降低了椎體壓縮強(qiáng)度造成的。

許多實(shí)驗(yàn)研究顯示PLA Cage具有足夠的力學(xué)強(qiáng)度及良好的分解速率可滿足脊柱融合的要求[12-13]。而Krijnen 等[14]研究證明行單獨(dú)使用PLA Cage融合后3～6個(gè)月內(nèi)，融合器提供的力學(xué)強(qiáng)度不夠，融合節(jié)段不穩(wěn)定，融合率明顯低于輔助有其他內(nèi)固定融合組，因此，為提高融合率建議應(yīng)用可吸收椎間融合器的同時(shí)輔助其他方式。為了進(jìn)一步改善聚乳酸材料的性質(zhì)，提高其力學(xué)強(qiáng)度，近年來(lái)有許多學(xué)者進(jìn)行了大量的嘗試，例如將PLA與其他無(wú)機(jī)顆粒如磷酸三鈣，羥基磷灰石等物質(zhì)共混來(lái)提高去生物力學(xué)強(qiáng)度。Cao 等[15]制作一種新的頸椎椎間融合裝置，將PLA和納米大小的β三磷酸鈣混合(bioabsorbable, self-retaining cervical fusion cage，BCFC)形成的復(fù)合材料，并通過(guò)將32只山羊的C3/C4頸椎標(biāo)本隨機(jī)分為4組：自體三面皮質(zhì)髂骨組、美敦力PEEK Cage組、Solis Cage組和BCFC組，采用加載準(zhǔn)靜態(tài)非約束力矩進(jìn)行前屈、后伸、側(cè)屈和旋轉(zhuǎn)的生物力學(xué)測(cè)定并比較各組間的活動(dòng)度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在加載側(cè)屈和旋轉(zhuǎn)力矩時(shí)，BCFC組和其他組相比顯著降低了活動(dòng)度，然而加載前屈和后伸時(shí)，BCFC與兩種PEEK Cage在頸椎活動(dòng)度上無(wú)顯著差異。并且發(fā)現(xiàn)頸椎前路鋼板可以顯著降低頸椎活動(dòng)度，但是在BCFC組和自體三面皮質(zhì)髂骨組加鋼板內(nèi)固定組的側(cè)屈和旋轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)中，頸椎前路鋼板并未顯著降低活動(dòng)度。他們認(rèn)為BCFC和自體三面皮質(zhì)髂骨和PEEK Cage在單節(jié)段前路頸椎切除融合術(shù)中具有更好的生物力學(xué)穩(wěn)定性。Chunguang等[16]做了類似的研究，他們將多元氨基酸共聚物/磷酸鈣(tricalcium phosphate, TCP)復(fù)合材料椎間融合器(MAACP/TCP Cage)置入山羊C3/C4椎間隙中，并與鈦合金Cage、三面皮質(zhì)髂骨進(jìn)行對(duì)照。通過(guò)對(duì)前屈、后伸、側(cè)屈和旋轉(zhuǎn)的生物力學(xué)測(cè)定來(lái)計(jì)算各組的活動(dòng)度，并進(jìn)行了影像學(xué)和組織學(xué)的評(píng)價(jià)，在與鈦合金組、髂骨組比較后，他們認(rèn)為MAACP/TCP Cage可為山羊頸椎椎間融合提供足夠的初始力學(xué)穩(wěn)定性。因此，單純的生物可吸收材料的融合器可能無(wú)法提供足夠的力學(xué)穩(wěn)定性，可吸收材料與其他無(wú)機(jī)顆粒物質(zhì)的混合并結(jié)合內(nèi)固定等技術(shù)可能是未來(lái)研究的方向。

4 可吸收椎間融合器的臨床應(yīng)用

4.1 腰椎手術(shù)

早在1999年便有對(duì)15例腰椎退變性疾病患者行后路腰椎椎間融合術(shù)(posterior lumbar interbody fusion, PLIF)置入可吸收椎間融合器的報(bào)道[17]，平均隨訪時(shí)間為14.2周，所有患者的椎間隙高度和椎間孔直徑均得到較好地維持。但是存在的問(wèn)題是隨訪時(shí)間短，無(wú)法觀察可吸收椎間融合器在穩(wěn)定性，癥狀改善方面的遠(yuǎn)期療效。

此后陸續(xù)出現(xiàn)了很多的可吸收椎間融合器在腰椎手術(shù)中應(yīng)用的報(bào)道。2002年Lowe等[18]應(yīng)用70∶30 PLA加工成柱形可吸收椎間融合器對(duì)60例患者行腰椎椎間融合術(shù)，術(shù)后平均隨訪4.7個(gè)月，結(jié)果顯示患者得到了較為滿意的融合率，未出現(xiàn)與融合器相關(guān)的并發(fā)癥。Couture等[19]進(jìn)行了類似的研究，他們對(duì)27例腰椎退變性疾病患者行PLIF術(shù)，置入70∶30 PLDLLA矩形椎間融合器，填充自體骨，術(shù)后平均隨訪26個(gè)月顯示融合率為95.5%，且融合率隨著融合節(jié)段增多而減少。此后還出現(xiàn)了許多報(bào)道均提示可吸收椎間融合器可以提供較為滿意的融合率[20-21]。

然而PLDLLA Cage與傳統(tǒng)Cage的長(zhǎng)期療效對(duì)比研究卻并非都顯示支持的結(jié)論。在Jiya等[22]對(duì)26例患者使用PLDLLA Cage和PEEK Cage的進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，并進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)2年的療效隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組在6～12個(gè)月時(shí)，兩組癥狀評(píng)分都獲得了較明顯改善，但在24個(gè)月時(shí)改善情況有所下降。并且無(wú)論是VAS還是ODI量表，與PEEK組相比，PLDLLA組術(shù)后癥狀改善不明顯：PLDLLA組改善10%以上患者人數(shù)占50%，而PEEK組占71%。通過(guò)CT掃描發(fā)現(xiàn)，92%的PEEK組患者獲得了牢固融合，而PLDLLA組為50%。他們認(rèn)為2組間融合率的差異導(dǎo)致了癥狀改善情況的不同，而PLDLLA組較低的融合率與PLLDLLA Cage較早發(fā)生溶解(術(shù)后3個(gè)月)有關(guān)。

4.2 頸椎手術(shù)

Lanman 等[23]對(duì)20例退變性頸椎間盤疾病患者行單節(jié)段或多節(jié)段頸椎前路融合術(shù)，植入70∶30 PLDLLA椎間融合器，并填充重組人形態(tài)發(fā)生蛋白-2(recombinant human transforming growth factor-2, rhBMP-2)，平均隨訪6個(gè)月。3個(gè)月時(shí)X線及CT顯示所有患者均達(dá)到椎間融合；6個(gè)月時(shí)17例患者CT顯示均保持融合狀態(tài)；患者簡(jiǎn)明健康量表-36(short form health survey-36, SF-36)評(píng)分均得到不同程度的改善。

Debusscher等[24]在20例頸椎病患者中使用27個(gè)由60%βTCP和40%的PLLA混合的材料Cage，平均隨訪27個(gè)月，CT顯示融合率為96%；頸部疼痛改善率為55%，臂痛改善率為85%，未發(fā)生Cage移位、骨溶解等并發(fā)癥。

綜上所述，可吸收椎間融合器可能在早期會(huì)提供較好的機(jī)械強(qiáng)度，但是其遠(yuǎn)期效果特別是在患者癥狀改善方面可能不如傳統(tǒng)的椎間融合器，加用內(nèi)固定或者使用可吸收材料與其他材料的復(fù)合材料可能會(huì)增加其融合率，并減少融合器相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

5 存在的問(wèn)題及展望

盡管可吸收椎間融合器解決了生物力學(xué)強(qiáng)度和對(duì)于影像學(xué)判斷的影響2方面的問(wèn)題，但是其本身特別是在臨床應(yīng)用中還存在著一系列不足，例如其分解產(chǎn)物導(dǎo)致的無(wú)菌性炎癥反應(yīng)和融合器斷裂導(dǎo)致的融合失敗等問(wèn)題，F(xiàn)rost 等[25]對(duì)于9例行PLIF術(shù)的患者術(shù)后骨溶解并發(fā)癥發(fā)生情況的隨訪中發(fā)現(xiàn)，4例患者發(fā)生了骨溶解，其中1例患者通過(guò)再次手術(shù)取出了融合器。他們認(rèn)為PLDLLA Cage可能不適合作為融合器的材料。

在臨床的研究中可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行改進(jìn)：①增大樣本量；②按照不同的脊柱病理類型及節(jié)段數(shù)進(jìn)行分類，嚴(yán)格篩選病例；③增加關(guān)于可吸收椎間融合器降解方面的研究。

總之，作為一種新興技術(shù)，可吸收椎間融合器在脊柱外科的應(yīng)用尚處于初級(jí)階段，相關(guān)問(wèn)題仍需進(jìn)一步的研究和解決，趨勢(shì)可能是復(fù)合材料的使用以及外科多種手術(shù)技術(shù)的結(jié)合，相信通過(guò)材料學(xué)和臨床的研究合作，可吸收脊柱椎間融合器會(huì)逐漸取代傳統(tǒng)的融合器。

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