自噬在肝臟疾病中的作用

翁俊華，李 娟，徐江海

(河南省安陽市第五人民醫(yī)院 肝病科，河南 安陽 455000)

自噬在肝臟疾病中的作用

翁俊華*，李 娟，徐江海

(河南省安陽市第五人民醫(yī)院 肝病科，河南 安陽 455000)

自噬是胞質(zhì)大分子物質(zhì)和細(xì)胞器在膜包囊泡中降解的生物學(xué)過程，具有多種生理功能。近年研究表明，自噬和肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，預(yù)示自噬將成為肝臟疾病研究中的一個(gè)新熱點(diǎn)。

自噬；肝臟疾病

自噬(autophagy)是胞質(zhì)大分子物質(zhì)和細(xì)胞器在膜包囊泡中降解的生物學(xué)過程，是細(xì)胞發(fā)展、分化、生存及保持能量動(dòng)態(tài)平衡的重要途徑，是調(diào)控新陳代謝的主要機(jī)制。近年來自噬與人類疾病的關(guān)系已引起足夠的重視，最近的研究證明自噬在肝臟學(xué)占據(jù)重要位置。本文就自噬與肝臟疾病關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 自噬和肝臟缺血再灌注損傷及肝臟手術(shù)

肝臟缺血再灌注損傷發(fā)生在肝移植術(shù)、創(chuàng)傷、休克及部分肝臟切除術(shù)中，表現(xiàn)為損傷后的肝臟在血液和氧氣輸送后反而更嚴(yán)重。以肝臟切除術(shù)的患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行缺血預(yù)處理的患者其肝細(xì)胞內(nèi)自噬水平顯著增加[1]，且術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥較少。上述情況考慮與缺氧/復(fù)氧導(dǎo)致線粒體功能障礙，自噬活性增強(qiáng)及時(shí)清除有功能障礙的線粒體，促進(jìn)細(xì)胞存活有關(guān)。老年患者之所以對(duì)缺血-再灌注耐受力差，部分原因是其機(jī)體作用中自噬活性降低[2]。肝臟肝小葉竇狀隙內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)缺血最敏感[3]，但目前對(duì)肝臟肝小葉竇狀隙內(nèi)皮細(xì)胞中的自噬途徑無相關(guān)研究，限制了進(jìn)一步了解自噬在肝臟缺血再灌注損傷過程中的作用。

2 自噬和病毒性肝炎

研究表明體外感染丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus, HCV)的肝細(xì)胞和慢性丙型肝炎患者肝細(xì)胞中的自噬相關(guān)蛋白(微管相關(guān)蛋白輕鏈3, Light chain 3, LC3; 自噬蛋白5, autophagy 5, Atg5;Beclin-1)水平均增加，且與HCV基因型無關(guān)[4]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)HCV通過誘導(dǎo)非折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response, UPR)激活自噬從而促進(jìn)HCV RNA的復(fù)制，并抑制機(jī)體的固有免疫反應(yīng)[5]。

同樣，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)轉(zhuǎn)基因小鼠和乙肝患者肝臟中的自噬水平明顯高于未感染HBV的肝臟中的自噬水平[6]。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因目前還不清楚，但值得肯定的是乙型肝炎病毒x蛋白(hepatitis B virus x protein,HBx)在HBV誘導(dǎo)的自噬中起著至關(guān)重要的作用[7]。與HCV不同，自噬在HBV存在的情況下可增強(qiáng)免疫反應(yīng)。研究表明敲除感染HBV細(xì)胞的Beclin1、Atg7等自噬基因后，細(xì)胞內(nèi)干擾素因子表達(dá)水平降低[8]。

3 自噬和急性肝損傷

在刀豆蛋白A誘導(dǎo)的急性肝損傷中，刀豆蛋白A不僅可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞自噬性死亡，也可誘導(dǎo)肝臟內(nèi)皮細(xì)胞自噬性死亡[9]。相反，在脂多糖/D-半乳糖誘導(dǎo)的急性肝損傷模型中，自噬可能具有保肝作用[10]。在同樣的急性肝損傷的條件下自噬作用不同，考慮與誘導(dǎo)急性肝損傷及激活自噬信號(hào)通路不同有關(guān)，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

4 自噬和α-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏癥及纖維蛋白原貯積病(FSD)

α-抗胰蛋白酶(alpha1-antitrypsin,α1-AT)缺乏癥是一種遺傳性疾病，表現(xiàn)為α1-AT的突變基因Z(a1-AT mutant Z gene, ATZ)產(chǎn)生大量突變蛋白在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積聚。在特異性誘導(dǎo)表達(dá)ATZ的小鼠和α1-AT缺乏癥的患者的肝臟中均發(fā)現(xiàn)G蛋白調(diào)節(jié)因子16(regulator of G signaling 16, RGS16)水平明顯升高，而RGS16可通過間接途徑提升自噬水平。目前α1-AT缺乏癥致肝損傷確切機(jī)制不明，考慮與自噬激活后肝細(xì)胞凋亡增加有關(guān)。而利用卡馬西平-增強(qiáng)自噬藥物-治療ATZ小鼠，可降低小鼠肝臟中ATZ的負(fù)荷及肝臟纖維化[11]。

纖維蛋白原貯積病(fibrinogen storage disease, FSD)是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，表現(xiàn)為低纖維蛋白原血癥和肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)纖維蛋白原聚集，部分患者表現(xiàn)類似α1-AT缺乏癥。利用卡馬西平增強(qiáng)自噬的原理治療FSD患者亦取得了一定的臨床效果[12]。

5 自噬和酒精性肝病

飲酒抑制肝細(xì)胞自噬，長期喂食乙醇的大鼠，體內(nèi)自噬數(shù)量減少。酒精性脂肪肝患者的肝細(xì)胞中存在的蛋白聚集稱為Mallory小體，其形成可能與自噬水平下降有關(guān)，因?yàn)樵谧允扇笔У霓D(zhuǎn)基因小鼠的肝細(xì)胞中看到類似Mallory小體的蛋白聚集形成[13]。對(duì)于飲酒如何導(dǎo)致自噬減少，目前存在不同看法。部分學(xué)者認(rèn)為飲酒通過降低肝細(xì)胞中腺苷單磷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK)的活性而降低自噬[14]，而部分學(xué)者認(rèn)為通過改變肝細(xì)胞中囊泡的運(yùn)輸而減低自噬[15]。

6 自噬和非酒精性脂肪肝

自噬通過大脂質(zhì)吞噬(macrolipophagy)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的存儲(chǔ)，大脂質(zhì)吞噬的效率隨著營養(yǎng)狀態(tài)的變化而變化。自噬基因Atg7敲除的小鼠肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)顯著增加，而在慢性肥胖的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)效益的持續(xù)增加反而導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)自噬顯著降低[16]。在肥胖這樣刺激性的環(huán)境中，由于營養(yǎng)和能量過剩導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能受損，自噬水平下降，自噬缺失可能進(jìn)一步損害在持續(xù)性能量和營養(yǎng)過剩的情況下的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能，從而形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致肝臟損傷[17]。

7 自噬和肝細(xì)胞癌

自噬的調(diào)控與腫瘤發(fā)生的調(diào)控信號(hào)途徑密切重疊，多種研究結(jié)果均表明自噬抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。自噬基因Beclin-1缺失的小鼠模型，其新生的細(xì)胞發(fā)育異常，組織病理學(xué)檢查提示具有惡性轉(zhuǎn)變趨勢(shì)[18]。表達(dá)多種自噬基因Atg5、Atg7和Beclin-1癌細(xì)胞系的自噬活性明顯低于正常肝細(xì)胞系。侵襲性的惡性的原發(fā)性肝癌細(xì)胞系或組織，其自噬水平顯著低于侵襲性弱的細(xì)胞系或組織，特別是在抑制凋亡的Bcl-XL蛋白過量表達(dá)的情況下。對(duì)原發(fā)性肝癌中如此低水平的自噬具體機(jī)制尚未闡明，然而最近的一項(xiàng)研究表明跨膜蛋白HAb18G/CD147在原發(fā)性肝癌中高表達(dá)，該蛋白通過上調(diào)磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt途徑從而減少原發(fā)性肝癌中的自噬水平[19]。原發(fā)性肝癌接受肝移植的患者應(yīng)用雷帕霉素(自噬活化劑)治療，結(jié)果顯示存活率高于未應(yīng)用雷帕霉素治療組[20]。自噬可能通過限制染色體的不穩(wěn)定性、限制氧化應(yīng)激的刺激、降低腫瘤內(nèi)部癌細(xì)胞的壞死和局部炎性反應(yīng)等多個(gè)方面發(fā)揮抗腫瘤作用。

8 小結(jié)和展望

自噬在肝臟疾病中既有保護(hù)性作用又有促進(jìn)疾病進(jìn)展作用，辨別不同肝臟疾病中自噬的水平及其作用至關(guān)重要。在肝臟缺血再灌注損傷、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、原發(fā)性肝癌等肝臟疾病中，提升自噬水平可改善病情，而在乙型、丙型病毒性肝炎中自噬可促進(jìn)HBV、HCV復(fù)制。但對(duì)于自噬通過何種機(jī)制引起上述疾病表現(xiàn)仍未完全明確。隨著對(duì)自噬研究的不斷深入，自噬在肝臟疾病中的作用機(jī)制及具體作用不斷顯現(xiàn)，根據(jù)不同病因選擇性提高或抑制自噬可能成為治療肝臟疾病的一種新的手段。

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Autophagy in liver diseases

WENG Jun-hua*, LI Juan, XU Jiang-hai

(Dept. of Liver Disease，the Fifth People’s Hospital of Anyang，Anyang 455000，China)

Autophagy is a process of bulk degradation of proteins and organelles in cytoplasm．Recent studies indicate that there is a close relationship between autophagy and liver diseases. It provides us a promising avenue for liver diseases therapy.

autophagy; hepatology

2012-12-06

2013-08-17

*通信作者(correspondingauthor)： ZZU_wjh@163.com

1001-6325(2014)04-0559-03

短篇綜述

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