烏司他丁對雙側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者炎性反應和急慢性疼痛的影響

唐 帥，徐仲煌，楊 宏，任立英，錢文偉，翁習生，黃宇光*

(1.北京協(xié)和醫(yī)院 麻醉科， 北京 100730；2.淮北市人民醫(yī)院 麻醉科，安徽 淮北 235000；3.北京協(xié)和醫(yī)院 麻醉科 急性疼痛服務小組(APS)，北京 100730；4.北京協(xié)和醫(yī)院 骨科，北京 100730)

烏司他丁對雙側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者炎性反應和急慢性疼痛的影響

唐 帥1，徐仲煌1，楊 宏2，任立英3，錢文偉4，翁習生4，黃宇光1*

(1.北京協(xié)和醫(yī)院 麻醉科， 北京 100730；2.淮北市人民醫(yī)院 麻醉科，安徽 淮北 235000；3.北京協(xié)和醫(yī)院 麻醉科 急性疼痛服務小組(APS)，北京 100730；4.北京協(xié)和醫(yī)院 骨科，北京 100730)

目的觀察烏司他丁對充氣式止血帶下接受雙側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)的患者的圍術(shù)期炎性反應、術(shù)后急性疼痛和慢性疼痛、以及膝關(guān)節(jié)功能康復速度的影響。方法在大腿止血帶下接受雙側(cè)TKA的患者40例，隨機分為對照組(C組)和試驗組(U組)，U組靜脈給予烏司他丁。所有患者全身麻醉、術(shù)后鎮(zhèn)痛和功能康復方案均相同。在不同時間點用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定IL-6、TNF-α和IL-10濃度，觀察靜息和活動時VAS疼痛的評分，阿片類藥消耗量，膝關(guān)節(jié)主動屈膝角度和持續(xù)被動運動角度及步行30 m所需時間。結(jié)果兩組患者的一般情況沒有差異。U組的部分時間點的炎性因子水平低于C組(Plt;0.05)。U組術(shù)后4 h的靜息疼痛評分和舒芬太尼用量顯著低于C組(Plt;0.05)。術(shù)后各時間點的功能康復指標均無差異。結(jié)論烏司他丁可以減輕圍術(shù)期炎性反應，降低術(shù)后早期的靜息疼痛評分，減少阿片類藥物用量。

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)；烏司他??；炎性反應；術(shù)后急性疼痛；功能康復

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中應用充氣式止血帶可以為術(shù)者提供無血術(shù)野，創(chuàng)造無血的創(chuàng)面，有利于骨水泥和骨面密切地結(jié)合，但止血帶同時也會造成肢體缺血再灌注損傷。如何減輕缺血再灌注損傷一直是研究關(guān)注的熱點[1]。

雙側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛屬于急性重度疼痛，其發(fā)生機制主要為傷害感受性疼痛、炎性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛，止血帶所致缺血再灌注損傷是加重炎性疼痛的因素之一。

烏司他丁是從人尿液中分離純化而成的廣譜胰蛋白酶抑制劑。其藥理機制是抑制溶酶體酶等多種水解酶的過度釋放，清除氧自由基，改善組織灌注及微循環(huán)。目前尚無烏司他丁對膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后急慢性疼痛的影響的文獻。本研究擬將烏司他丁應用到在充氣式止血帶下接受雙側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，觀察其對圍術(shù)期炎性反應、術(shù)后急性疼痛和慢性疼痛、以及膝關(guān)節(jié)功能康復速度的影響。

1 對象與方法

1.1 患者納入、分組和盲法

經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會審查并批準后，于2011年10月至2012年4月間納入在北京協(xié)和醫(yī)院接受擇期全身麻醉下雙側(cè)TKA的患者40例，入選標準為：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(american society of anesthesiology, ASA) 分級I～II級，年齡18～80歲，體質(zhì)量40～70 kg，術(shù)中應用止血帶時間60～100 min，患者簽署知情同意書。排除標準為：對烏司他丁過敏，嚴重肝腎功能障礙，術(shù)前膝關(guān)節(jié)靜息VAS疼痛評分大于3分，術(shù)前服用抗炎藥、抗氧化劑和維生素，患者拒絕。采用Excel生成的隨機表將患者分為對照組和實驗組，每組20例。手術(shù)前1天由麻醉醫(yī)生按照納入標準和排除標準挑選病例。專門由1位研究者管理隨機號并負責配制藥物。實驗組(U組)在第1條止血帶充氣之前10 min、第1條止血帶放氣之前10 min、第2條止血帶放氣之前10 min分別靜脈滴注烏司他丁5 000 U/kg，對照組(C組)在相同時間分別給予等量0.9%氯化鈉注射液。分別在患者入手術(shù)室(T1)、第1條止血帶放氣后10 min(T2a)、第2條止血帶放氣后10 min(T2b)、術(shù)后 4 h(T3)、24 h(T4)、48 h(T5)抽取上肢外周靜脈血，通過酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測炎性細胞因子IL-6、TNF-α和IL-10?；颊?、外科醫(yī)生和參與麻醉管理及隨訪的醫(yī)生均不知情，待全部病例的臨床數(shù)據(jù)收集完畢和實驗室結(jié)果回報后統(tǒng)一揭盲。

1.2 監(jiān)測炎性指標

用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測炎性細胞因子IL-6、TNF-α和IL-10。檢測步驟按照試劑盒的說明進行。藥品試劑來源 烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司)，ELISA試劑盒(Rapidbio公司)。

1.3 麻醉與鎮(zhèn)痛方案

患者入室后首先在前臂建立20G外周靜脈通路。輸注乳酸鈉林格注射液(天津百特醫(yī)療用品有限公司)直至術(shù)后。麻醉全程實施標準導聯(lián)持續(xù)心電圖，無創(chuàng)血壓和脈搏血氧飽和度監(jiān)護。

患者采用氣管內(nèi)插管全身麻醉。給予咪達唑侖20 μg/kg、舒芬太尼0.2 μg/kg、地塞米松5 mg和格拉司瓊3 mg，隨后以丙泊酚2 mg/kg和羅庫溴銨0.6 mg/kg進行誘導插管，隨即以七氟醚氧氣和笑氣吸入維持麻醉，手術(shù)中根據(jù)需要追加舒芬太尼維持鎮(zhèn)痛，手術(shù)結(jié)束時再次給予格拉司瓊3 mg。手術(shù)全程維持動脈血壓不低于術(shù)前的70%。麻醉成功后消毒鋪無菌單，為患肢驅(qū)血，在大腿上段放置充氣止血帶，充氣壓力250 mmHg(1 mmHg=0.133 KPa)。

術(shù)后患者應用靜脈舒芬太尼自控鎮(zhèn)痛泵，背景量舒芬太尼2 μg/h，患者自控單次劑量2 μg，鎖定時間15 min，4 h限制量32 μg。于術(shù)后第2天停止背景輸注，僅維持患者自控單次劑量。從術(shù)后第1天開始給予帕瑞昔布40 mg，Q12 h。

患者從術(shù)后第1天開始進行雙側(cè)下肢CPM鍛煉，在患者可以忍受的疼痛范圍內(nèi)逐漸增加角度。鼓勵患者早期下床持輔助器材行走。

1.4 疼痛指標的檢測

在術(shù)前1天詢問患者既往疼痛評分，方法為視覺模擬評分法(visual analog scale, VAS)。分別在術(shù)后4h、術(shù)后第1天(postoperative day 1, POD1)、術(shù)后第2天(POD2)、術(shù)后第3天(POD3)和術(shù)后第7天(POD7)到病房面對面與患者交談，收集靜息VAS評分、活動VAS評分和累計舒芬太尼消耗量。在術(shù)后第3個月(postoperative month 3, POM3)電話隨訪患者，了解其術(shù)后生活質(zhì)量，并收集靜息VAS評分和活動VAS評分。

1.5 功能康復指標的檢測

在術(shù)前1天計算患者膝關(guān)節(jié)HSS評分，并測量雙側(cè)主動屈膝角度(active range of motion, AROM)、步行30 m所需時間。手術(shù)后定期隨訪，測量POD1、POD2和POD3的AROM和持續(xù)被動運動角度(continuous passive motion, CPM)，在第7天和第3個月測量主動屈膝角度和步行30 m所需時間。如患者已出院則采取電話隨訪的方式完成。

1.6 藥物不良反應

輸注烏司他丁過程中密切監(jiān)護患者的生命體征，觀察氣道壓的變化，觀察皮膚有無皮疹發(fā)生。

1.7 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入40例患者，全部完成實驗。U組和C組患者男女性別比例、平均年齡、身高、體質(zhì)量、術(shù)中止血帶時間等方面均無差異。兩組均未發(fā)現(xiàn)應用烏司他丁后的過敏等不良反應。

2.2 炎性因子

U組在T2B、T3、T4和T5的IL-6水平顯著低于C組(Plt;0.05)。C組的T2B、T3、T4和T5的IL-6水平顯著高于T1(Plt;0.05)，U組的T3、T4和T5的IL-6水平顯著高于T1(Plt;0.05)(表1)。U組T4的TNF-α水平顯著低于C組(Plt;0.05)。C組的T4的TNF-α水平顯著高于T1(Plt;0.05)(表2)。U組T4的IL-10水平顯著高于C組(Plt;0.05)。C組的T4和T5的IL-10水平顯著高于術(shù)前基礎值(Plt;0.05)，U組的T3、T4、T5的IL-10水平顯著高于術(shù)前基礎值(Plt;0.05)(表3)。

2.3 術(shù)后急性和慢性疼痛

U組術(shù)后4h的靜息疼痛評分和舒芬太尼用量顯著低于C組(Plt;0.05)。其余時間點的疼痛評分和舒芬消耗量均無差異(表4，5)。

2.4 功能康復

兩組術(shù)前及術(shù)后各時間點的功能康復指標均無差異(表6)。

表1 圍術(shù)期血漿IL-6Table 1 Perioperative plasma IL-6(±s，ng/L,n=20)

*Plt;0.05 compared with control；#Plt;0.05 compared with T1.

表2 圍術(shù)期血漿TNF-αTable 2 Perioperative plasma TNF-α(±s，ng/L,n=20)

*Plt;0.05 compared with control；#Plt;0.05 compared with T1.

表3 圍術(shù)期血漿IL-10Table 3 Perioperative plasma IL-10(±s，ng/L,n=20)

*Plt;0.05 compared with control；#Plt;0.05 compared with T1.

表4 圍術(shù)期靜息和活動疼痛VAS評分Table 4 Perioperative VAS at rest and motion

*Plt;0.05 compared with control.

表5 圍術(shù)期鎮(zhèn)痛藥(舒芬太尼)消耗量Table 5 Perioperative opioid (sufentanil) consumption(±s，ug, n=20)

*Plt;0.05 compared with control.

表6 圍術(shù)期功能康復指標：主動屈膝角度(AROM)(度)，持續(xù)被動運動角度(CPM)(度)，步行30 m所需時間(秒)Table 6 Perioperative indicator for rehabilitation: the range of active knee flexion and continuous passive motion, and the time of walking 30 meters(±s,n=20)

3 討論

本研究表明膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的炎性指標明顯升高，這與既往的研究結(jié)果是一致的[2-3]。抑制炎性反應的方式不僅是降低某些炎性因子的水平，也可以表現(xiàn)為推遲炎性因子的高峰出現(xiàn)時間。這種“峰值后移”的現(xiàn)象也曾被報道過[4]，本研究得出了相似的結(jié)果。烏司他丁能夠從程度上抑制并從時效上推遲術(shù)后炎性因子的釋放,從程度上增強并從時效上加速抗炎因子的表達，從而減輕術(shù)后全身炎性反應，減輕雙下肢缺血再灌注損傷對機體造成的影響。

本研究結(jié)果說明烏司他丁可以減輕術(shù)后早期疼痛，減少阿片用量，但對術(shù)后遠期疼痛沒有顯著影響。烏司他丁通過抑制溶酶體酶等多種水解酶的過度釋放、清除氧自由基、及改善組織灌注和微循環(huán)等多種作用，達到控制全身炎性反應的作用，并可以減輕缺血再灌注損傷，對組織器官起到保護作用。

本研究未發(fā)現(xiàn)烏司他丁對TKA后的膝關(guān)節(jié)功能康復有顯著影響。影響術(shù)后功能康復的因素很多，術(shù)前患者教育、營養(yǎng)狀況、鎮(zhèn)痛效果、康復方案、切口包扎方式、手術(shù)方式等都會影響功能康復[5]。本研究僅從改善炎性反應方面入手，尚不足以影響術(shù)后功能康復。既往的研究說明，術(shù)后疼痛是術(shù)后膝關(guān)節(jié)功能康復速度的主要決定因素[2]。因為兩組的術(shù)后24 h以后的疼痛評分沒有顯著差異，所以康復指標沒有顯著差異。減輕術(shù)后疼痛可以加快術(shù)后早期的膝關(guān)節(jié)功能康復，但對遠期的康復卻影響不大。連續(xù)股神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛可以改善TKA后早期的患者關(guān)節(jié)功能轉(zhuǎn)歸，但不影響術(shù)后3個月時的功能轉(zhuǎn)歸[6]。

患膝關(guān)節(jié)炎和退行性病變的患者日漸增多，TKA是治療的主要有效手段。為了使更多的患者獲益，值得開展臨床試驗對如何減輕圍術(shù)期炎性反應，控制術(shù)后疼痛和改善功能康復進行研究。本研究在手術(shù)當日使用烏司他丁并觀察到術(shù)后4h疼痛評分降低，未來的研究可以嘗試術(shù)后持續(xù)使用烏司他丁并觀察其對轉(zhuǎn)歸的影響。

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[3] 唐帥，徐仲煌，黃宇光，等.連續(xù)股神經(jīng)阻滯和靜脈患者自控鎮(zhèn)痛在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期影響的比較[J].中國醫(yī)學科學院學報，2010，32：574-578.

[4] 盧欣，毛一雷，桑新亭，等. 烏司他丁對肝臟手術(shù)后炎癥介質(zhì)釋放的影響[J]. 中華普通外科雜志，2006，21：496-499.

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The effect of ulinastatin on patients’ inflammatory response, acute and chronic pain after bilateral total knee arthroplasty

TANG Shuai1, XU Zhong-huang1, YANG Hong2, REN Li-ying3, QIAN Wen-wei4,WENG Xi-sheng4, HUANG Yu-guang1*

(1. Dept. of Anesthesiology, PUMC Hospital, Beijing 100730; 2.Dept. of Anesthesiology, the People’s Hospital of Huaibei City,Huaibei 235000;3.APS, Dept. of Anesthesiology, PUMC Hospital, Beijing 100730; 4.Dept. of Orthopedic Surgery, PUMC Hospital, Beijing 100730, China)

ObjectiveTo investigate the effect of ulinastatin (Urinary Trypsin Inhibitor, UTI) on patients’ perioperative inflammatory response, postoperative acute and chronic pain, and the rehabilitation of knee joint after bilateral total knee arthroplasty (TKA) under pneumatic tourniquet.Methods40 patients scheduled for bilateral TKA under thigh tourniquet, were enrolled and randomly assigned to trial group (U group) and control group (C group). U group

intravenous ulinastatin and C group received saline at identical time points. All patients received the same general anesthesia, postoperative analgesia and rehabilitation protocols. The plasma concentration of inflammatory cytokines, such as IL-6, TNF-α, and IL-10, were recorded at different time points. The patient’s VAS at rest and activity, the opioid consumption, the range of active knee flexion and continuous passive motion, and the time of walking 30 meters were observed and compared.ResultsNo significant difference was found between two groups regarding the demographic data. The inflammatory response of U group was lower than that of C group. The VAS at rest and activity and sufentanil consumption at 4 hours after the surgery of U group were significantly lower than C group. No statistically significant difference was found in postoperative functional rehabilitation parameters at all time points.ConclusionsUlinastatin can alleviate perioperative inflammatory response, decrease early postoperative resting pain scores and reduce opioid consumption.

total knee arthroplasty; ulinastatin; inflammatory response; postoperative acute pain; rehabilitation

2013-09-04

2013-12-23

天普研究基金(01201013)

*通信作者(correspondingauthor)： garybeijing@163.com

1001-6325(2014)04-0514-05

研究論文

R 614.2

A