中醫(yī)藥聯(lián)合FOLFOX4方案治療結(jié)直腸癌的臨床研究現(xiàn)狀

楊向東 陳琴 巫加

(成都肛腸?？漆t(yī)院 四川成都 610015)

結(jié)直腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率一直居高不下。手術(shù)是唯一根治的方法。但對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)或進(jìn)展期不能切除及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，化療卻是主要的治療手段。FOLFOX4是目前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案[1]。美國(guó)的國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)指南(中國(guó)版)已經(jīng)將FOLFOX4方案確定為結(jié)直腸癌手術(shù)后化療標(biāo)準(zhǔn)治療方案中的首選方案，同時(shí)推薦12周期的化療最好在6個(gè)月內(nèi)完成[2]。FOLFOX4方案是以?shī)W沙利鉑(L-OHP)、氟尿嘧啶(5-FU)、亞葉酸鈣(CF)三藥聯(lián)合的化療方案。雖然化療效果較以前有顯著提高，但仍存在著耐藥及毒性反應(yīng)，影響了化療的完成率，制約了其療效。中醫(yī)藥因其獨(dú)特的辨證施治理論，在配合化療中顯示了極大的優(yōu)越性。臨床研究表明中醫(yī)藥能減輕化療的不良反應(yīng)，部分還能增加化療療效；術(shù)后運(yùn)用可預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,提高機(jī)體免疫力；對(duì)于晚期無法手術(shù)的患者，還可以提高其生活質(zhì)量?，F(xiàn)就中醫(yī)藥聯(lián)合FOLFOX4方案治療結(jié)直腸癌的臨床研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 減輕毒副作用，增強(qiáng)療效

FOLFOX4方案的毒副作用主要由奧沙利鉑引起，其不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性和手足皮膚反應(yīng)等，為了減輕化療藥帶來的毒副作用, 糾正其副作用的西藥不斷涌現(xiàn)，如貝伐單抗、西妥昔單抗等分子靶向藥物, 隨著化療周期的延長(zhǎng)，這些藥物同樣會(huì)產(chǎn)生一定的副作用且逐步累積而令患者難以耐受。因此，中醫(yī)藥顯示了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中藥配合化療可以明顯減輕化療的毒副作用。

賴景春[3]等采用“健脾益氣、解毒祛淤法”聯(lián)合FOLFOX4方案治療60例晚期結(jié)直腸癌患者，結(jié)果表明治療組患者的白細(xì)胞和血小板減少程度較輕微，對(duì)照組患者的白細(xì)胞和血小板減少程度較重，兩組比較有顯著性差異(P<0.05)；治療組惡心嘔吐的程度也較輕，而對(duì)照組惡心嘔吐的程度較重，從I級(jí)到Ⅳ級(jí)均有發(fā)生，以中度嘔吐為主，并有3 例為難治性嘔吐(Ⅳ級(jí))，兩組比較有顯著性差異(P<0.05)?！敖∑⒁鏆?、解毒祛瘀法”中藥組成: 黃芪30 g，太子參15 g，山藥15 g，薏苡仁20 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，扁豆10 g，白花蛇舌草30 g，半邊蓮15 g，半枝蓮15 g，黃柏15 g，葛根15 g，牡丹皮15 g，丹參10 g。加減:惡心嘔吐加姜半夏15 g，旋覆花10 g;腹痛較重加延胡索20 g，烏藥15 g;骨髓抑制者加雞血藤15 g，枸杞子15 g，當(dāng)歸15 g;便血明顯加阿膠(烊化，沖服) 10 g，地榆15 g，槐花15 g，三七( 沖服)6 g，蒲黃10 g;大便滑瀉加赤石脂30 g，禹余糧10 g。李海金[4]等觀察艾迪注射液聯(lián)合FOLFox4化療治療117例晚期大腸癌，治療組和對(duì)照組有效率分別是44.62%、30.77%(P=0.126)，1年生存率分別是53.85%、40.38%P=0.148)，不良反應(yīng)治療組明顯少于對(duì)照組(P<0.05)。胡艷[5]等報(bào)道用扶正消癌Ⅰ號(hào)方(茯苓10 g,白術(shù)10 g,山藥10 g,黃芪15 g,太子參15 g,白花蛇舌草30 g,山慈姑15 g,蜈蚣2條等),對(duì)FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌能夠顯著降低毒副反應(yīng)發(fā)生率，具有肯定的減毒增效作用。臨床上，也有少數(shù)報(bào)道中醫(yī)藥配合化療可以提高療效。胡英春[6]采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌40例，治療組20例患者中1例完全緩解，11例部分緩解，總有效率60%,比對(duì)照組(40%)療效更明顯。

隨著研究的進(jìn)一步深入，近年來中醫(yī)藥增效減毒的個(gè)體化化療研究正在成為腫瘤化療研究的熱點(diǎn), 比較突出的是時(shí)辰化療的應(yīng)用。時(shí)辰化療與中藥擇時(shí)用藥將成為腫瘤中西醫(yī)結(jié)合治療提供一條切實(shí)可行的新途徑[7]。

2 提高免疫力

結(jié)直腸癌患者的免疫功能都有不同程度的下降，加上手術(shù)、化療的影響，其免疫功能會(huì)不斷惡化，對(duì)預(yù)后十分不利。西醫(yī)一般采用胸腺肽注射液等提高免疫，但效果有限。隨著腫瘤分子機(jī)理研究的深入，中藥制劑對(duì)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的作用顯示出較強(qiáng)的作用力。

丁蓉[8]等采用康萊特注射液聯(lián)合FOLFOX4方案治療20例晚期結(jié)直腸癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組淋巴細(xì)胞(CD3+)、T輔助、誘導(dǎo)細(xì)胞(CD3+CD4+)、NK細(xì)胞(CD16+ CD56+)水平較治療前提高,而單純化療組則下降,且兩組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明康萊特注射液可提高免疫功能,有效改善患者體力狀況。鄒勁林[9]等報(bào)道對(duì)89例Ⅱ/Ⅲ期結(jié)直腸癌患者采用參芪扶正注射液聯(lián)合FOLFOX4治療，治療后第7 d，聯(lián)合治療組對(duì)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK、IgG、IgA 和Ig 高于單純化療組，但是對(duì)CD8+無明顯作用。聯(lián)合治療組免疫球蛋白明顯高于單純化療組。陳娟[10]等采用健脾益氣養(yǎng)血方配合FOLFOX4治療40例結(jié)直腸癌術(shù)后患者，治療組在細(xì)胞免疫、體液免疫方面均顯著提高，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞活性均高于對(duì)照組，組間差異顯著(P<0.05)。在體液免疫方面取得了相似的結(jié)果,該研究得出健脾益氣養(yǎng)血方可提高腸癌術(shù)后患者的免疫功能。

3 降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移

結(jié)直腸癌術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移一直是比較棘手的問題。近年來報(bào)道FOLFOX方案用作結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療,使復(fù)發(fā)和死亡的發(fā)生減少23%。而單靠化療防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，其療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能令人滿意。中藥配合化療對(duì)于抑制轉(zhuǎn)移有重要意義。

曾冬香[11]等采用中藥血管抑制劑人參皂甙Rg3聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌患者35例,總有效率45.7%,高于單純化療組的40.6% ,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,認(rèn)為人參皂甙Rg3可能通過降低血清VEGF 水平而阻滯腫瘤新生血管生成,從而有效抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,發(fā)揮抗瘤作用。種道群[12]等采用FOLFOX4方案聯(lián)合艾迪注射液治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌86例,結(jié)果表明兩組客觀療效無明顯差異性，但治療組毒副反應(yīng)小。

4 改善生活質(zhì)量

目前，在追求化療療效和提高生存率的同時(shí)，兼顧患者的生活質(zhì)量是當(dāng)今結(jié)直癌內(nèi)科治療的共識(shí)。應(yīng)用中醫(yī)藥提高結(jié)直腸癌患者的生活質(zhì)量越來越受到臨床醫(yī)師的重視。生活質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)包括食欲、睡眠、體力、精神狀況等多個(gè)方面。

饒石磊[13]等采用FOLFOX4方案聯(lián)合消癌平治療結(jié)直腸癌60例，其中兩組生活質(zhì)量變化情況的比較P=0.003<0.05,表明治療組較對(duì)照組生活質(zhì)量有顯著提高。楊立平[14]等采用復(fù)方苦參素注射液聯(lián)合FOLFOX4方案對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后患者行輔助化療，治療組26 例患者中體質(zhì)量增加者達(dá)16 例，體質(zhì)量增加率為61.5%，較對(duì)照組的25.0%明顯增高(P<0.05)。治療組患者的生活質(zhì)量( KPS評(píng)分)提高率為65.3%，較對(duì)照組的33.3% 亦有顯著改善(P<0.05)，特別是對(duì)惡心、嘔吐、肝功能損害、粒細(xì)胞減少等方面具有突出的優(yōu)勢(shì)，兩組相比具有顯著性差異(P<0.05)。錢軍[15]等報(bào)道用槐耳顆粒聯(lián)合FOLFOX4方案治療76例有化療指征的結(jié)直腸癌術(shù)后患者，試驗(yàn)組生存質(zhì)量提高者30例，穩(wěn)定者6例，降低者2例,其生存質(zhì)量提高率為78.9%(30/38)；對(duì)照組生存質(zhì)量提高者12例，穩(wěn)定者16例，降低者10例，其生存質(zhì)量提高率為31.6%(12/38)。試驗(yàn)組的生存質(zhì)量提高率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，提示槐耳顆粒可以提高患者的生存質(zhì)量。韓惠杰[16]等觀察健脾解毒降濁湯聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌47例，得出觀察組治療后KPS分值提高率68.0%，顯著高于對(duì)照組的31.8%(P<0.05);觀察組治療后體重增加率64.0%，非常顯著高于對(duì)照組的22.7%(P<0.01)。

綜上所述，中醫(yī)藥是祖國(guó)醫(yī)學(xué)的寶藏，具有悠久的歷史和特色優(yōu)勢(shì)，在結(jié)直腸癌化療中發(fā)揮的作用越來越重要，其劑型多樣，有注射劑，內(nèi)服湯藥，中成藥，單藥等，滿足了治療的多種需要。治療的原則都是以扶正固本為主，其中尤重視健脾，以人為本。有些藥物和劑型是目前運(yùn)用較成熟的，已在臨床大量開展。FOLFOX4方案是目前臨床治療結(jié)直腸癌的一線化療方案，采用中醫(yī)藥配合其治療，達(dá)到了增效減毒的作用。在增強(qiáng)免疫力，防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移及提高患者生活質(zhì)量等方面也顯示了極大的優(yōu)勢(shì)。但是有必要對(duì)中醫(yī)藥發(fā)揮療效的作用機(jī)理進(jìn)行深入的實(shí)驗(yàn)研究，繼續(xù)加強(qiáng)臨床的隨機(jī)對(duì)照研究，尋求適宜患者個(gè)體化治療的最佳搭配治療方案，以便最大程度提高化療療效。

[1] De Gramont A, Boni C, Navarro M, et al.Oxalipl at in/ 5FU/LV in adjuvant colon cancer: Updat ed efficacy results of the MOSAIC trail, including survival,with a median follow-up of six years[J].J Clin Oncol,2007,25(l):4007.

[2] 王達(dá),王健,燕彩霞，等.艾迪注射液與FOLFOX4聯(lián)用方案在結(jié)直腸癌根治術(shù)后的臨床應(yīng)用[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2012,39(15):4006-4008.

[3] 賴景春，彭衛(wèi)衛(wèi)，鄧江華，等.“健脾益氣、解毒祛瘀法”聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期大腸癌的臨床研究.遼寧中醫(yī)雜志，2012，39(5)：849-851.

[4] 李海金，董良，符淑媛，等.艾迪注射液聯(lián)合FOLFOX4化療治療晚期大腸癌的臨床觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007,27(12):1086-1089.

[5] 胡艷,侯安繼,周維,等.扶正消癌Ⅰ號(hào)方對(duì)FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌減毒增效的臨床研究[J].上海中醫(yī)藥雜志,2009,43(2):30-32.

[6] 胡英春.復(fù)方苦參注射液聯(lián)FOLFOX4方案治療晚期大腸癌的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2012,10(30):595-596.

[7] 韋勁松,袁穎,黎漢忠,等.健脾扶正湯擇時(shí)用藥聯(lián)合時(shí)辰化療治療晚期大腸癌對(duì)生活質(zhì)量的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)腫瘤雜志，2011,1(1):206-208.

[8] 丁蓉,霍介格,張玉,等.康萊特注射液聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期大腸癌20例[J].世界華人消化雜志，2012，20(29):2851-2854.

[9] 鄒勁林,李振東,葉友強(qiáng)，等.參芪扶正注射液聯(lián)合FOLFOX4對(duì)Ⅱ/Ⅲ期大腸癌患者免疫功能和生活質(zhì)量的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2012，29(8)：755-758.

[10] 陳娟,徐力,楊興華，等.健脾益氣養(yǎng)血方配合FOLFOX4化療方案治療大腸癌術(shù)后及對(duì)免疫功能的影響[J].陜西中醫(yī),2010,31(9)：1107-1109.

[11] 曾冬香,凌揚(yáng),楊全良,等.中藥血管抑制劑人參皂甙Rg3聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期大腸癌的臨床研究[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志.2009，13(5)：57-58.

[12] 種道群，任梅，劉霞.FOLFOX4方案聯(lián)合艾迪注射液治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[J].腫瘤預(yù)防與治療.2009,22(2):168-170.

[13] 饒石磊，楊建華，王留興，等.FOLFOX4方案聯(lián)合消癌平治療大腸癌效果[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版).2011，46(4)：634-636.

[14] 楊立平，吳兆華，劉偉.復(fù)方苦參素聯(lián)合FOLFOX4方案對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療的療效觀察[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2010，9(16)：1224-1225.

[15] 錢軍，張立功，賈建光，等.槐耳顆粒聯(lián)合FOLFOX4方案治療結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2012,19(4):429-432.

[16] 韓惠杰，宋偉祥，李鳳英，等.健脾解毒降濁湯聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌效果觀察[J].人民軍醫(yī),2014,57(3):283-285.