脂肪因子chemerin與代謝綜合征及其相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

吳 揚，唐曉鴻

(中南大學(xué) 湘雅三醫(yī)院 心血管內(nèi)科， 湖南 長沙 410013)

短篇綜述

脂肪因子chemerin與代謝綜合征及其相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

吳 揚，唐曉鴻*

(中南大學(xué) 湘雅三醫(yī)院 心血管內(nèi)科， 湖南 長沙 410013)

脂肪組織可分泌大量脂肪因子如脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素等，這些因子均參與代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展。近年研究發(fā)現(xiàn)，脂肪因子chemerin也參與這一疾病的發(fā)病過程，如胰島素抵抗、血脂紊亂等。

脂肪因子;chemerin;代謝綜合征

以中心性肥胖為主要臨床表現(xiàn)的代謝綜合征與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，成為全球一大公共衛(wèi)生難題。2000年～2001年中國成年人代謝綜合征發(fā)病率在男性為9.8%，女性為17.8%，僅經(jīng)過9～10年的時間，其發(fā)病率分別上升至35.1%和32.5%[1]。代謝綜合征的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，其中，具有內(nèi)分泌功能的脂肪組織逐漸受到重視，它能分泌大量脂肪因子參與該疾病的發(fā)病，如脂聯(lián)素、瘦素等。Chemerin是近年來新被確認(rèn)的脂肪因子，其作用廣泛，包括促進(jìn)脂肪分化、促進(jìn)胰島素抵抗、促炎癥反應(yīng)及參與血脂紊亂等。本文就其與代謝綜合征及其相關(guān)疾病間關(guān)系做一綜述。

1 脂肪因子chemerin簡介

Chemerin又稱為他扎羅汀誘導(dǎo)基因2(tazarotene-induced gene 2，TIG2)或視磺酸受體反應(yīng)蛋白2(retinoic acid receptor responder 2，RARRES2)，由163個氨基酸殘基組成，主要分布在白色脂肪組織和肝臟，其次肺臟和棕色脂肪組織也有較高表達(dá)，而心臟、子宮及腎臟組織表達(dá)較低。Chemerin具有3個受體，分別為趨化因子樣受體1(chemokine-like receptor 1，CMKLR1)、肥大細(xì)胞表面趨化因子受體2(chemokine receptor like 2，CCRL2) 以及G蛋白偶聯(lián)受體家族(G-protein coupled receptor，GPcRs) 成員GPRl， 至目前為止， 其已知的生物學(xué)活性均為通

過激活CMKLR1起作用。CMKLR1主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等[2-5]。

2 脂肪因子chemerin與代謝綜合征及其相關(guān)疾病的關(guān)系

2.1 肥胖

肥胖人群血清chemerin水平明顯升高，與體重指數(shù)(body mass index，BMI)、臀圍等指標(biāo)呈正相關(guān)，當(dāng)通過運動[6]、運動+飲食控制[7]或減肥手術(shù)[8]等方法減重后，其血清chemerin水平也隨之下降；有研究[9]在控制大鼠飲食攝入后發(fā)現(xiàn)，大鼠白色脂肪組織chemerin mRNA表達(dá)降低近2倍，與血清水平呈正相關(guān)，當(dāng)再次恢復(fù)飲食后，脂肪chemerin mRNA表達(dá)水平較飲食控制組增高近8倍，較正常對照組增高近4倍，其表達(dá)的降低與肝臟chemerin表達(dá)水平無明顯相關(guān)性，均提示chemerin與肥胖相關(guān)，尤其是脂肪源性表達(dá)水平。

肥胖表現(xiàn)為體內(nèi)脂肪組織的異常堆積，與脂肪細(xì)胞的過度增殖和生長有關(guān)，其中，脂肪分化異常是造成這一結(jié)局的原因之一。Chemerin可參與脂肪細(xì)胞的分化。3T3-L1前脂肪細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞分化中chemerin及CMKLR1表達(dá)顯著增加[10]，當(dāng)以shRNA抑制這二者基因表達(dá)后，該過程受到嚴(yán)重?fù)p害和抑制[11]，說明chemerin可能通過促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化參與肥胖形成。

2.2 胰島素抵抗和2型糖尿病

Chemerin可影響胰島素敏感性，促進(jìn)胰島素抵抗。高脂飲食喂養(yǎng)CMKLR1敲除小鼠24周后，其空腹血糖及血清胰島素水平均明顯低于野生型對照組[12]，提示CMKLR1與血糖、胰島素水平有關(guān)，可能參與胰島素抵抗形成。在骨骼肌細(xì)胞，chemerin可通過激活ERK1/2信號通路減少胰島素刺激的葡萄糖攝取量，而給予ERK抑制劑則可部分阻斷該效應(yīng)[5]；此外，長期高胰島素血癥及葡萄糖鉗夾技術(shù)短時誘導(dǎo)胰島素分泌試驗均發(fā)現(xiàn)胰島素能誘導(dǎo)脂肪組織釋放chemerin，增加其循環(huán)表達(dá)水平[13]。綜上，chemerin與胰島素之間可相互影響，二者間可能構(gòu)成惡性循環(huán)，促進(jìn)胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展。

除外，chemerin還可能影響2型糖尿病患者病情發(fā)展。向db/db小鼠及血糖正常C57BL/6小鼠腹腔注射重組chemerin蛋白2 h后，分別檢測其血糖水平，同時行GTT試驗，發(fā)現(xiàn)db/db小鼠葡萄糖耐量較前明顯下降，而C57BL/6小鼠葡萄糖耐量無明顯異常[13]，這提示chemerin可導(dǎo)致糖尿病葡萄糖耐量惡化。

2.3 高脂血癥

血清chemerin與血清三酰甘油、總膽固醇、LDL水平呈正相關(guān)，與HDL水平呈負(fù)相關(guān)[6,14-16]。有研究于小鼠脂肪細(xì)胞分化的后階段以RNA干擾抑制chemerin表達(dá)后發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞的脂解作用降低了50%～55%；同時，抑制chemerin或CMKLR1的表達(dá)均能使激素敏感脂酶表達(dá)下降40%～60%[17]。但是，關(guān)于chemerin調(diào)控脂解作用的信號通路目前還研究甚少。重組chemerin蛋白能夠誘導(dǎo)已分化的3T3-L1脂肪細(xì)胞ERK1/2磷酸化和脂肪分解[10]；CMKLR1的激活能夠增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，使ERK1/2磷酸化水平升高，從而激活激素敏感酯酶，導(dǎo)致成熟脂肪細(xì)胞脂肪分解[18]。

2.4 高血壓

新確診的原發(fā)性高血壓病患者及血壓正常健康人群的病例對照研究顯示[19]，高血壓病患者血清chemerin明顯高于正常對照組，且與BMI、收縮壓、血糖、空腹血胰島素、血漿三酰甘油及總膽固醇水平呈正相關(guān)，經(jīng)校正年齡、性別及以上代謝變量后，高chemerin水平仍是高血壓病的預(yù)測因子，提示chemerin可能參與高血壓的發(fā)病機(jī)制。

然而，chemerin與高血壓關(guān)系的機(jī)制研究至今尚不清楚。以10～12周齡Wistar大鼠為研究對象，取其主動脈環(huán)，分為完整內(nèi)皮裸血管組及去內(nèi)皮裸血管組，給予chemerin孵育1 h后發(fā)現(xiàn)chemerin能夠加強PE及ET-1誘導(dǎo)的血管收縮效應(yīng)，其中在去內(nèi)皮裸血管組，chemerin增強PE及ET- 1誘導(dǎo)的血管收縮效應(yīng)更為顯著[20]，提示chemerin可能具有血管收縮作用；但是，在將chemerin快速注入經(jīng)LNNA處理的大鼠體內(nèi)后，其平均動脈壓并未上升[3]，說明chemerin對血壓的影響可能并不是通過直接舒縮血管引起。

血漿chemerin水平與baPWV明顯正相關(guān)[14]，并且經(jīng)校正BMI等其他心血管危險因素之后，其相關(guān)關(guān)系仍存在，這預(yù)示chemerin可能是動脈硬化的獨立危險因素之一。此外，chemerin還具有內(nèi)皮依賴性血管再生作用[4]，對內(nèi)皮細(xì)胞具有增殖、遷移以及促毛細(xì)血管形成作用，這提示chemerin可能通過促進(jìn)血管重塑參與高血壓的發(fā)生發(fā)展。

2.5 促炎性反應(yīng)

慢性炎性反應(yīng)疾病如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎及慢性胰腺炎等患者血清chemerin水平明顯升高，其水平與炎性介質(zhì)如高敏C-反應(yīng)蛋白、IL- 6和TNF-α呈正相關(guān)。用chemerin蛋白孵育人滑膜細(xì)胞后，促炎因子如IL- 8、TNF-α和IL- 1β等表達(dá)均上調(diào)[21]。在給予類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活躍期患者阿達(dá)木單抗抗TNF-α治療16周后，患者血清chemerin水平下降，其下降水平與血沉、C反應(yīng)蛋白等疾病活動度相關(guān)指標(biāo)及炎性介質(zhì)IL- 6呈正相關(guān)[22]。由此可推測，chemerin可能通過其他炎性介質(zhì)、或影響其他炎性介質(zhì)的分泌和釋放參與炎性反應(yīng)。

2.6 動脈粥樣硬化性疾病

代謝綜合征最終可致動脈粥樣硬化性疾病發(fā)生。冠心病患者血清chemerin水平顯著高于非冠心病者[16]；且3支病變組較單支病變組及2支病變組均高[23]，這說明血清chemerin水平可預(yù)測冠心病，甚至可能反映冠脈粥樣硬化嚴(yán)重程度，在冠脈斑塊形成過程中扮演重要角色。

人主動脈周脂肪組織中chemerin表達(dá)豐富，其水平與主動脈粥樣硬化呈正相關(guān)[24]，且主動脈粥樣斑塊局部泡沫細(xì)胞中，chemerin表達(dá)明顯升高，說明chemerin與動脈粥樣硬化的發(fā)生相關(guān)聯(lián)，可能參與泡沫細(xì)胞形成。當(dāng)以不同濃度chemerin和50 mg/L ox-LDL共同孵育THP- 1源性巨噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，相比對照組，chemerin干預(yù)組細(xì)胞內(nèi)脂滴及總膽固醇含量明顯增加，并隨其濃度增加，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)小滴數(shù)量及總膽固醇量愈多；當(dāng)以不同濃度chemerin處理后，細(xì)胞CD36、ABCA1 mRNA及蛋白表達(dá)均下降，并隨chemerin濃度遞增及處理時間延長，二者下降水平愈明顯，均說明chemerin可抑制CD36和ABCA1的表達(dá)，促進(jìn)THP- 1源性巨噬細(xì)胞膽固醇蓄積和巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化[25]。

3 總結(jié)與展望

綜上，脂肪因子chemerin與代謝綜合征關(guān)系甚密，參與該綜合征各組分的發(fā)生和發(fā)展。代謝綜合征可顯著增加罹患心腦血管疾病的風(fēng)險，因此，及早治療和預(yù)防此類綜合征，對該患病人群預(yù)后和減少終點事件的發(fā)生至關(guān)重要，而脂肪因子chemerin則可作為防治這類疾病的靶點之一。

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Advances of chemerin and metabolic syndrome and its related diseases

WU Yang，TANG Xiao-hong*

(Dept. of Cardiology，the Third Xiangya Hospital of Central South University，Changsha 410013，China)

There are a large number of adipokines secreted by adipose tissue such as adiponectin, leptin, resistin etc, all these adipokines are involved in the development of the metabolic syndrome. In recent years, an adipokine named chemerin has been reported in the pathogenesis of this disease, such as insulin resistance, lipid disorders.

adipokines; chemerin; metabolic syndrome

2013- 11- 07

2014- 03- 24

*通信作者(correspondingauthor)： tangxh007007@163.com

1001-6325(2014)09-1297-04

R 589

A