新型抗精神病藥物血藥濃度與臨床療效的研究進(jìn)展

孫文文 程宇琪 陳嫻瑜 許秀峰 白 燕

近年，新型抗精神病藥物憑借其突出的臨床療效及安全性，已成為精神病的一線治療藥物。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可以通過(guò)治療藥物監(jiān)測(cè)(Therapeutic drug monitoring，TDM)預(yù)測(cè)臨床療效和不良反應(yīng)的發(fā)生，通過(guò)對(duì)抗精神病藥物進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，試圖找到療效最好且不良反應(yīng)最少的血藥濃度范圍值，協(xié)助臨床調(diào)整藥物劑量，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化合理用藥。同時(shí)TDM也是判斷精神分裂癥患者特別是門(mén)診患者服藥依從性及真假耐藥性的有效手段［1］。國(guó)內(nèi)外研究結(jié)論不盡相同，可能與藥物的藥代動(dòng)力學(xué)存在種族及個(gè)體差異有關(guān)。本綜述闡述氯氮平、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、利培酮、帕利哌酮這幾種新型抗精神病藥物血藥濃度與臨床療效關(guān)系的研究。

1 氯氮平

氯氮平在體內(nèi)主要通過(guò)細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)進(jìn)行去甲基代謝過(guò)程，主要代謝產(chǎn)物為去甲氯氮平。影響氯氮平血藥濃度的因素很多，如細(xì)胞色素P450 1A4活性的改變、年齡、性別、吸煙等［2］。

多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)氯氮平血藥濃度與劑量呈正相關(guān)，但國(guó)內(nèi)外關(guān)于氯氮平治療精神分裂癥適宜的日劑量尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)，顧牛范等［3］的研究提示劑量在 200～300 mg/d時(shí)，如果血藥濃度＞400 ng/ml，臨床上往往有效。多數(shù)研究也認(rèn)為氯氮平血藥濃度與臨床療效有一定的相關(guān)性。多數(shù)國(guó)外研究［4］認(rèn)為氯氮平起效的閾值濃度為350～420 ng/ml，它可能受到許多因素的影響如性別、年齡、吸煙等。根據(jù) AGNP-TDM專(zhuān)家組指導(dǎo)方針被推薦的有效濃度為 350～600 ng/ml［5］。350 ng/ml被認(rèn)為是區(qū)分氯氮平有效和無(wú)效的界線［6］，血藥濃度低于350 ng/ml時(shí)，治療效果可能不佳。250 ng/ml用于癥狀控制后的維持治療比較合適，氯氮平血藥濃度與不良反應(yīng)之間未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)。但血藥濃度高于600 ng/ml時(shí)，療效并不增加，反而會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，如引發(fā)癲癇［7］。

2 奧氮平

奧氮平通過(guò)結(jié)合和氧化反應(yīng)在肝臟代謝，主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是10-N-葡萄糖苷酸。

奧氮平的平均血藥濃度變動(dòng)范圍較大，奧氮平的劑量在5～30 mg/d時(shí)，平均血藥濃度范圍為10～54 ng/ml?？紤]可能與個(gè)體代謝差異及聯(lián)合用藥或者依從性有關(guān)。Perry PJ等［8］1997年的一項(xiàng)對(duì)102例精神分裂癥患者進(jìn)行為期6周隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，給予10 mg/d固定劑量組的患者，服藥與測(cè)定時(shí)間間隔24 h，平均血藥濃度為(20±17)ng/ml，ROC曲線分析得出奧氮平的血藥濃度與臨床療效有明確相關(guān)性，最低有效血藥濃度為9 ng/ml。Mauri MC等［9］2005年的研究在一定程度上證實(shí)之前的研究結(jié)論，并得出臨床有效的血藥濃度范圍為20～50 ng/ml。相反，Perry PJ等［10］在2001年的另一個(gè)類(lèi)似研究中，將服藥與測(cè)定時(shí)間間隔改為12 h，得出平均血藥濃度為(19±14)ng/ml，最低有效血藥濃度為23 ng/ml，這次未發(fā)現(xiàn)血藥濃度與療效之間的相關(guān)性。這與2004年Bergemann N 等［11］的報(bào)道相一致。Lane HY 等［12］報(bào)道奧氮平血藥濃度達(dá)到36 ng/ml時(shí)，精神分裂癥患者的抑郁癥狀有改善，且兩者有重要的相關(guān)性。國(guó)內(nèi)部分研究發(fā)現(xiàn)［13］奧氮平血藥濃度在 3.71 ～59.83 ng/ml范圍內(nèi)，隨著血藥濃度的增加，不良反應(yīng)沒(méi)有相應(yīng)增加，與奧氮平血藥濃度沒(méi)有明顯相關(guān)。但Robertson MD等［14］的研究提示，奧氮平血藥濃度大于100 ng/ml時(shí)，須警惕其毒性反應(yīng)。從上可見(jiàn)，奧氮平血藥濃度與臨床療效之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，AGNP-TDM專(zhuān)家組建議奧氮平有效血藥濃度范圍為20～80 ng/ml［5］。由于奧氮平藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異大，服用相同劑量奧氮平的患者血藥濃度有很大差異，所以監(jiān)測(cè)奧氮平血藥濃度對(duì)評(píng)估臨床療效、不良反應(yīng)的發(fā)生有很大意義。

3 喹硫平

富馬酸喹硫平主要是通過(guò)CYP3A4催化代謝為磺氧化、O-去烷基、N-去烷基代謝產(chǎn)物等，7-羥基喹硫平和7-羥基-氮-去烷基喹硫平是其體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物。

關(guān)于富馬酸喹硫平血藥濃度與臨床療效關(guān)系的研究相對(duì)較少，且多數(shù)是未超過(guò)6周的短期研究。Fabre JR等［15］在一項(xiàng)3周、雙盲、安慰劑對(duì)照的關(guān)于抗精神病藥物早期起效的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)喹硫平劑量由25 mg/d逐漸增加至250 mg/d，血藥濃度與臨床療效之間未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。Small JG等［16］的一項(xiàng)6周、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)中，將患者隨機(jī)分為高劑量組(≤750 mg/d)、低劑量組(≤250 mg/d)和安慰劑組。通過(guò)BPRS和CGI評(píng)估臨床療效，也未發(fā)現(xiàn)血藥濃度與臨床療效的相關(guān)性。而Mauri MC等［17］的研究卻發(fā)現(xiàn)不同的結(jié)果，在這項(xiàng)研究中，患者服藥劑量在250～1000 mg/d［平均劑量(555 ±162)mg/d］，結(jié)果顯示喹硫平血藥濃度與劑量成線性關(guān)系，但臨床有效組和臨床無(wú)效組的血藥濃度無(wú)相關(guān)性。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究［18］，對(duì)70例患者采用個(gè)體化給藥，劑量范圍250～600 mg/d，療程8周，發(fā)現(xiàn)喹硫平治療精神分裂癥的療效與血藥濃度具有相關(guān)性，其最低有效閾值濃度為250 ng/ml。另一項(xiàng)研究［19］發(fā)現(xiàn)，服藥劑量在50～500 mg/d內(nèi)血藥濃度隨劑量的增加而升高，富馬酸喹硫平血藥濃度在50～500 ng/ml內(nèi)有良好線性關(guān)系，與服藥患者年齡、性別無(wú)顯著相關(guān)性。血藥濃度在130～350 ng/ml范圍內(nèi)臨床效果較好。AGNP-TDM專(zhuān)家組建議喹硫平有效血藥濃度范圍為70～170 ng/ml［5］。但這一建議范圍是從有效劑量的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)研究得到的。

4 齊拉西酮

鹽酸齊拉西酮主要在肝臟代謝，生成4種代謝產(chǎn)物，其中只有代謝物S甲基-氫-齊拉西酮具有生物活性。

關(guān)于齊拉西酮治療精神分裂癥的血藥濃度與臨床效應(yīng)關(guān)系的研究少有報(bào)道。國(guó)外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)［20］，健康志愿者齊拉西酮血藥濃度與劑量呈正相關(guān)。相反，在另一項(xiàng)16例精神分裂癥患者［21］和11例健康人［22］的研究中，未發(fā)現(xiàn)齊拉西酮血藥濃度與劑量間的關(guān)系。有研究［23］顯示在臨床常用劑量80～160 mg/d范圍內(nèi)，血藥濃度范圍為 35 ～109 ng/ml。Mauri MC 等［24］研究發(fā)現(xiàn):13例精神分裂癥急性期患者單一使用齊拉西酮8 周，平均劑量(123.07 ±30.38)mg/d，齊拉西酮血藥濃度范圍為 20 ～160 ng/ml，平均 75.8 ng/ml，齊拉西酮血藥濃度與陰性癥狀改善顯著相關(guān)。翟杰等［25］的研究結(jié)果與其相似，發(fā)現(xiàn)齊拉西酮血漿濃度＞88 ng/ml時(shí)，療效較好。Sachse J等［26］研究發(fā)現(xiàn)，67例使用齊拉西酮治療的患者，使用劑量40～280 mg/d，平均120 mg/d，推薦血漿濃度范圍為40～130 ng/ml。

5 利培酮

9-羥利培酮是利培酮最重要的代謝產(chǎn)物。利培酮主要經(jīng)CYP2D6代謝，CYP3A4參與部分代謝;體外研究表明，CYP2D6介導(dǎo)(+)9-羥利培酮的生成，CYP3A4介導(dǎo)(-)9-羥利培酮的生成。

國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究探索利培酮血藥濃度與劑量、療效和不良反應(yīng)之間的關(guān)系，結(jié)果不一。Anderson C等［27］的一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、固定劑量的研究中，未發(fā)現(xiàn)利培酮血藥濃度與臨床療效的相關(guān)性，但發(fā)現(xiàn)利培酮的代謝產(chǎn)物9-羥利培酮與陽(yáng)性和陰性綜合征量表(PANSS)總分具有線性關(guān)系。Spina E等［28］一項(xiàng)42例為期6周的開(kāi)放性研究，發(fā)現(xiàn)利培酮及其代謝產(chǎn)物血藥濃度與不良反應(yīng)類(lèi)帕金森癥具有相關(guān)性，出現(xiàn)類(lèi)帕金森癥的血藥濃度閾值為74 ng/ml。Yoshimura R等［29］的報(bào)道與之相似，發(fā)現(xiàn)利培酮及其代謝產(chǎn)物血藥濃度與其不良反應(yīng)呈正相關(guān)。相反，Riedel M等［30］并未得出此結(jié)論，發(fā)現(xiàn)無(wú)效組的血藥濃度較有效組高。Odou P等［31］的一項(xiàng)回顧性研究顯示，利培酮平均劑量在(6±3)mg/d，血藥濃度范圍為25～150 ng/ml，得出其最佳血藥濃度范圍為25～80 ng/ml。Darby JK等［32］通過(guò)對(duì)24例難治性精神分裂癥患者16個(gè)月的臨床療效及不良反應(yīng)的觀察，用四分位間距推斷方法，發(fā)現(xiàn)利培酮最佳血藥濃度范圍為23～46 ng/ml［平均值(36±19)ng/ml］。利培酮的藥理作用是依靠利培酮及其代謝產(chǎn)物9-羥利培酮的血藥濃度的綜合，所以單獨(dú)測(cè)定其中一種的血藥濃度都會(huì)使結(jié)果有偏差［33］。關(guān)于利培酮及其代謝物的血藥濃度與療效的相關(guān)性的研究結(jié)果差異很大，可能與血漿濃度的個(gè)體差異性大以及缺乏固定劑量的研究有關(guān)。AGNP-TDM專(zhuān)家組建議利培酮的最佳血藥濃度范圍為20～60 ng/ml［5］。

6 帕利哌酮

帕利哌酮又稱(chēng)9-羥利培酮，是利培酮在肝臟內(nèi)的主要活性代謝產(chǎn)物，藥理作用與利培酮相似，主要通過(guò)腎臟而不是肝臟代謝，所以對(duì)肝功能受損的患者耐受性較好［34］。

關(guān)于帕利哌酮血藥濃度的研究很少。Nazirizadeh Y等［35］對(duì)217例單一或聯(lián)合服用帕利哌酮的患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，未觀察到劑量、血藥濃度及不良反應(yīng)之間的相關(guān)性。該研究根據(jù)患者病情給藥，服藥劑量范圍3 ～18 mg/d，平均劑量(7.8 ±2.9)mg/d，帕利哌酮血藥濃度為(35.7±25.2)ng/ml。對(duì)于單一服用帕利哌酮的患者，血藥濃度范圍為20～52 ng/ml，這個(gè)范圍類(lèi)似于利培酮及其代謝產(chǎn)物的最佳血藥濃度范圍20～60 ng/ml。該研究認(rèn)為帕利哌酮的有效血藥濃度范圍與利培酮相似，建議參考20～60 ng/ml作為帕利哌酮的目標(biāo)血藥濃度范圍。帕利哌酮血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)臨床治療非常有用，需要進(jìn)一步的研究探討。

目前TDM并不是對(duì)所有的抗精神病藥物都是必須的，因?yàn)橛行┛咕癫∷幬锊](méi)有明確的數(shù)據(jù)支持其血藥濃度與劑量、療效、不良反應(yīng)之間的關(guān)系。但是TDM的重要性是不可小覷的，如對(duì)氯氮平進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)可以避免服藥過(guò)量誘發(fā)的癲癇。同樣，TDM被推薦用于奧氮平、利培酮等這些已建立最佳血藥濃度范圍的藥物。

另一方面，很多抗精神病藥物缺乏足夠的臨床藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)(尤其是長(zhǎng)期數(shù)據(jù))，需繼續(xù)進(jìn)行相關(guān)研究。盡管一些研究已經(jīng)提出氯氮平、奧氮平、利培酮等藥物的最佳治療血藥濃度范圍，但這并不是全部，還需后續(xù)的研究進(jìn)行驗(yàn)證和發(fā)現(xiàn)。喹硫平等藥物的研究?jī)H提供了有限的信息，而關(guān)于阿立哌唑、齊拉西酮、帕利哌酮等藥物血藥濃度與臨床療效的關(guān)系還沒(méi)有直接的數(shù)據(jù)資料能證明。

總之，在精神藥理學(xué)領(lǐng)域，長(zhǎng)期有效的血藥濃度監(jiān)測(cè)可判斷患者的依從性和避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)血藥濃度的探索是非常有價(jià)值的，越來(lái)越多的證據(jù)表明，它可以提高臨床療效，尤其是患者對(duì)治療劑量沒(méi)有明顯反應(yīng)或不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)，這對(duì)于患者選擇藥物種類(lèi)和適宜的劑量都有極大的幫助。

［1］Mauri MC，Volonteri LS，Colasanti A，et al.Clinical Pharmacokinetics of Atypical Antipsychotics:A Critical Review of the Relationship Between Plasma Concentrations and Clinical Response［J］.Clin Pharmacokinet，2007，46(5):359-388

［2］周云飛.影響氯氮平的血藥濃度、療效及副反應(yīng)因素的研究進(jìn)展［J］.中華精神科雜志，2002，35(4)248-249

［3］顧牛范，殷金龍，張沖，等.氯氮平藥代動(dòng)力學(xué)及其臨床應(yīng)用［J］.中華神經(jīng)精神科雜志，1988，21(3):259

［4］Miller DD，F(xiàn)leming F，Holman TL，et al.Plasma clozapine concentrations as a predictor of clinical response:a follow-up study［J］.J Clin Psychiatry，1994，55:117-121

［5］Baumann P，Hiemke C，Ulrich S，et al.The AGNP-TDM expert group consensus guidelines:therapeutic drug monitoring in psychiatry［J］.Pharmacopsychiatry，2004，37:243-265

［6］Spina E，Avenoso A，F(xiàn)acciola G，et al.Relationship between plasma concentration of clozapine and norclozapine and therapeutic response in patients with schizophrenia resistant to conventional neuroleptics［J］.Psychopharmacology，2000，148:83-89

［7］Patteet L，Morrens M，Maudens KE，et al.Therapeutic drug monitoring of common antipsychotics［J］.Ther Drug Monit，2012，34(6):629-651

［8］Perry PJ，Sanger T，Beasley C.Olanzapine plasma concentrations and clinical response in acutely ill schizophrenic patients［J］.J Clin Psychopharmacol，1997，17:472-477

［9］Mauri MC，Steinhilber CPC，Marino R，et al.Clinical outcome and olanzapine plasma levels in acute schizophrenia［J］.Eur Psychiatry，2005，20:55-60

［10］Perry PJ，Lund BC，Sanger T，et al.Olanzapine plasma concentrations and clinical response:acute phase results of the North American Olanzapine Trial［J］.J Clin Psychopharmacol，2001，21:14-20

［11］Bergemann N，F(xiàn)rick A，Parzer P，et al.Olanzapine plasma concentration，average daily dose，and interaction with comedication in schizophrenic patients［J］.Pharmacopsychiatry，2004，37:63-68

［12］Lane HY，Guo SC，Hwang TJ，et al.Effects of olanzapine plasma concentrations on depressive symptoms in schizophrenia:a pilot study［J］.J Clin Psychopharmacol，2002，22:530-532

［13］李華杰，吳愛(ài)勤，趙海園，等.奧氮平治療精神分裂癥的療效與其血藥濃度的相關(guān)性分析［J］.中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2003，29(5):363-365

［14］Robertson MD，Mcmullin MM.Olanzapine concentrations in clinical serum and postmortem blood specimens-when does therapeutic become toxic?［J］.J Forensic Sci，2001，45(2):418

［15］Fabre JR，Arvanitis L，Pultz J，et al.ICI 204，636，a novel atypical antipsychotic:early indication of safety and efficacy in patients with chronic and subchronic schizophrenia［J］.ClinTher，1995，17:366-378

［16］Small JG，Hirsch SRM，Arvanitis LA，et al.Quetiapine in patients with schizophrenia:a high-and low-dose double blind comparison with placebo［J］.Arch Gen Psych，1997，54:549-557

［17］Mauri MC，F(xiàn)iorentini A，Volonteri LS，et al.Quetiapine in acute psychosis and personality disorders during hospitalization:assessment of a therapeutic range［J］.Eur Neuropsychopharmacol，2004，14(S3):283-284

［18］唐茂芹，胡蕾，王松波，等.喹硫平治療精神分裂癥的血藥濃度與臨床效應(yīng)關(guān)系的研究［J］.中華精神科雜志，2004，37(2):85-87

［19］徐秀杰.高效液相色譜法測(cè)精神分裂癥患者喹硫平血藥濃度及其與臨床效應(yīng)的關(guān)系［J］.中國(guó)民康醫(yī)學(xué)，2013，25(13):57-59

［20］Miceli JJ，Wilner KD，Hansen RA，et al.Single-and multiple-dose pharmaco-kinetics of ziprasidone under nonfasting conditions in healthy male volunteers［J］.Br J Clin Pharmacol，2000，49(Suppl 1):5-13

［21］Mamo D，Kapur S，Shammi CM，et al.A PET study of dopamine D2and serotonin 5-HT2receptor occupancy in patients with schizophrenia treated with therapeutic doses of ziprasidone［J］.Am J Psychiatry，2004，161:818-825

［22］Suckow RF，F(xiàn)ein M，Correll CU，et al.Determination of plasma ziprasidone using liquid chromatography with fluorescence detection［J］.J Cromatography，2004，799:201-208

［23］Daniel DG，Zimbroff Dl，Potkin SG，et al.Ziprasidone 80 mg/day and 160 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder:a 6-week placebo-controlled trial［J］.Neuropsychopharmacology，1999，20:491-505

［24］Mauri MC，Colasanti A，Rossattini M，et al.Ziprasidone outcome and tolerability:apracticalclinicaltrialwith plasma drug levels［J］.Pharmacopsychiatry，2007，40(3):89-92

［25］翟杰，徐淑祝，王廣銀，等.齊拉西酮血漿濃度與其治療精神分裂癥臨床效應(yīng)的相關(guān)性分析［J］.精神醫(yī)學(xué)雜志，2012，25(5):326-329

［26］Sachse J，Hartter S，Hiemke C.Automated determination of ziprasidone by HPLC with column switch and spectrophotometric detection ［J］.Ther Drug Monit，2005，27(2):158-162

［27］Anderson C，True J，Ereshefsky L，et al.Risperidone clinical efficacy:role of the metabolite 9-OH-risperidone［J］.Psychopharmacol Bull，1994，30(Suppl 1):88

［28］Spina E，Avenoso A，F(xiàn)acciola G，et al.Relationship between plasma risperidone and 9-hydroxyrisperidone concentrations and clinicalresponse in patientswith schizophrenia［J］.Psychopharmacology Berl，2001，153:238-243

［29］Yoshimura R，Ueda N，Nakamura J.Possible relationship between combined plasma concentrations of risperidone plus 9-hydroxyrisperidone and extrapyramidal symptoms［J］.Neuropsychobiology，2001，44:129-133

［30］Riedel M，Schwarz MJ，Strassing M，et al.Risperidone plasma levels，clinical response and side-effects［J］.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2005，255:261-268

［31］Odou P，Levron JC，Luyckx M，et al.Risperidone drug monitoring［J］.Clin Drug Invest，2000，19:283-292

［32］Darby JK，Pasta DJ，Elfand L，et al.Risperidone dose and blood levelvariability:accumulation effectsand interindividualand intraindividual variability in the nonresponder patient in the 98 clinical practice setting［J］.J Clin Psychopharmacol，1997，17:478-84

［33］Aravagiri M，Marder SR，Nuechterlein KH，et al.Intraand interindividualvariations in steady-state plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone in schizophrenic patients treated chronically with various doses of risperidone［J］.Ther Drug Monit，2003，25:657-664

［34］Vermeir M，Naessens I，Remmerie B，et al.Absorption，metabolism， and excretion ofpaliperidone， a new monoaminergic antagonist，in humans［J］.Drug Metab Dispos，2008，36(4):769-779

［35］Nazirizadeh Y，Vogel F，Bader W，et al.Serum concentrations of paliperidone versus risperidone and clinical effects［J］.Eur J Clin Pharmaco，66(8):797-803