不同劑量阿托伐他汀對老年急性冠狀動脈綜合征患者h(yuǎn)s-CRP、Hcy水平的影響及安全性觀察

陳杰 孫立勤 于春艷

不同劑量阿托伐他汀對老年急性冠狀動脈綜合征患者h(yuǎn)s-CRP、Hcy水平的影響及安全性觀察

陳杰 孫立勤 于春艷

目的 比較不同劑量阿托伐他汀對老年急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）水平的影響及安全性。方法選擇老年ACS患者162例，分為A組（阿托伐他汀20mg/d）、B組（阿托伐他汀40mg/d）、C組（阿托伐他汀80mg/d），各54例，所有患者分別于入院后24 h內(nèi)和服藥后4周、12周采血測定hs-CRP、Hcy、TG、TC、HDL-C、LDL-C。入院后24 h內(nèi)和服藥后12周清晨空腹采靜脈血，測定ALT、肌酸激酶（CK）、血肌酐（SCr）水平。結(jié)果3組患者治療后TC、LDL-C、TG水平均較治療前下降（P＜0．05或0．01），B、C組患者治療后第12周HDL-C水平較治療前升高（P＜0．05）。與A組比較，B組在治療第4周時LDL-C水平降低，第12周時TC、LDL-C水平降低（P＜0．05），C組在治療第4、12周時TC、LDL-C、TG水平均降低（P＜0．05或0．01），治療第12周時HDL-C水平升高（P＜0．05）。治療后3組患者h(yuǎn)s-CRP、Hcy水平均較治療前下降（P＜0．05或0．01），與A組比較，B、C組在治療第4、12周時hs-CRP、Hcy水平均降低（P＜0．05或0．01）。治療后3組患者ALT、CK、SCr水平均未見明顯升高（均P＞0．05），與A組治療后第12周比較，B、C組ALT、CK、SCr水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0．05）。結(jié)論在老年ACS患者中，80mg/d阿托伐他汀治療是有效且安全的。

阿托伐他汀 急性冠狀動脈綜合征 超敏C反應(yīng)蛋白 同型半胱氨酸 老年

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不穩(wěn)定心絞痛（UA）。在其發(fā)病過程中，冠狀動脈局部炎癥反應(yīng)起了極其重要的作用。他汀類調(diào)脂藥物具有調(diào)脂、抗炎、改善和逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮功能，穩(wěn)定和消除動脈粥樣斑塊的作用[1]。有研究表明，增加阿托伐他汀劑量可以提高治療效果，但劑量過大可能會增加不良反應(yīng)[2-3]。本研究旨在觀察老年ACS患者使用不同劑量阿托伐他汀治療前后血清炎癥因子、血脂、肝腎功能等指標(biāo)的變化，探討老年ACS患者強化阿托伐他汀治療的臨床療效、安全性及對心血管事件的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2011-07—2013-07在我院住院的老年（≥75歲）ACS患者162例，其中男102例，女60例；年齡75～86（80.4±6.7）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)按照美國心臟病學(xué)會（ACC）及美國心臟病協(xié)會（AHA）2000年制定的關(guān)于ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；愿意接受相關(guān)實驗室檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受溶栓或急診經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療的ACS患者；1個月內(nèi)服用降脂藥物及維生素E等抗炎、抗氧化藥物或免疫抑制劑者；風(fēng)濕性、感染性、甲狀腺、惡性腫瘤、進(jìn)展性腦血管疾病患者；嚴(yán)重肝、腎功能不全及有明確他汀類藥物過敏者。按照區(qū)組隨機化分為A、B、C 3組，每組各54例。3組一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 常規(guī)治療方案包括拜阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、生活方式干預(yù)等。3組患者在ACS常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上，分別加用阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)；商品名：立普妥；20mg/片）20mg/d、40mg/d、80mg/ d，均于發(fā)病24h內(nèi)靜脈采血后即給予不同劑量阿托伐他汀，每晚1次口服至觀察結(jié)束。3組均隨訪到服藥后3個月，記錄藥物不良反應(yīng)；在隨訪期不使用其他調(diào)脂、抗炎、抗氧化等藥物。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，所有患者簽署知情同意書。在實驗過程中，C組中有1例患者因經(jīng)濟原因而中斷實驗，A組、B組中各有1例患者因發(fā)生心臟性猝死而中斷實驗。

表1 3組患者一般資料的比較[例（%）]

1.2.2 檢測指標(biāo) 所有患者分別于入院后24h內(nèi)和服藥后4周、12周清晨空腹采靜脈血，測定超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、TG、TC、HDL-C、LDLC。入院后24 h內(nèi)和服藥后12周清晨空腹采靜脈血，測定ALT、肌酸激酶（CK）、血肌酐（SCr）水平。hs-CRP測定采用干化學(xué)層析法，Hcy采用酶循環(huán)法測定。hs-CRP、血脂、ALT、CK、SCr采用日本OLYMPUS全自動生化儀測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，多組間比較采用方差分析，組間比較應(yīng)用非配對t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后血脂水平比較 見表2。

由表2可見，3組患者治療前各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），治療后3組TC、LDL-C、TG水平均較治療前下降（P＜0.05或0.01），B、C組治療后第12周HDL-C水平較治療前升高（P＜0.05）。與A組比較，B組在治療第4周時LDL-C水平降低，第12周時TC、LDL-C水平降低（P＜0.05），C組在治療第4、12周時TC、LDL-C、TG水平均降低（P＜0.05或0.01），治療第12周時HDL-C水平升高（P＜0.05）。

表2 3組患者治療前后血脂水平比較

2.2 3組患者治療前后炎癥因子水平比較 見表3。

表3 3組患者治療前后炎癥因子水平比較

由表3可見，3組患者治療前hs-CRP、Hcy水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），治療后3組患者h(yuǎn)s-CRP、Hcy水平均較治療前下降（P＜0.05或0.01），與A組比較，B、C組在治療第4、12周時hs-CRP、Hcy水平均降低（P＜0.05或0.01）。

2.3 3組患者治療前及治療后第12周ALT、CK、SCr指標(biāo)比較 見表4。

表4 3組患者治療前及治療后第12周ALT、CK、SCr指標(biāo)比較

由表4可見，3組患者治療前ALT、CK、SCr水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），治療后3組ALT、CK、SCr水平未見明顯升高（均P＞0.05），與A組治療后第12周比較，B、C組ALT、CK、SCr水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.4 3組患者隨訪結(jié)果 A組1例因心臟性猝死中斷實驗，發(fā)生心力衰竭6例，UA 3例，再發(fā)急性心肌梗死1例；B組1例患者因心臟性猝死中斷實驗，發(fā)生心力衰竭5例，UA 4例；C組1例因經(jīng)濟原因中斷實驗，發(fā)生心力衰竭5例，UA 2例。3組均無明顯肝腎功能衰竭及肌溶解等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，但在C組中可見肝功能輕度損害例數(shù)略多于A組及B組（C組9例、B組7例、A組8例）。2例死亡病例均與使用阿托伐他汀治療無關(guān)。

3 討論

ACS是目前心內(nèi)科最常見的急癥，也是目前老年人致死、致殘的主要原因之一。ACS的主要發(fā)生機制為易損斑塊破裂或潰瘍合并血栓形成和（或）血管痙攣，引起冠狀動脈狹窄程度急劇加重或急性閉塞[5]。ACS的罪犯病變通常由不穩(wěn)定斑塊導(dǎo)致狹窄，但狹窄往往并不嚴(yán)重，ACS患者除罪犯斑塊外，常在同一冠狀動脈的不同節(jié)段或不同的冠狀動脈并存多個不穩(wěn)定斑塊[6]，其導(dǎo)致患者急性期死亡和再發(fā)缺血事件風(fēng)險升高[7]。

hs-CRP是由肝臟合成的非特異性炎癥標(biāo)志物，對冠心病患者心血管事件具有強烈的預(yù)測作用[8]。Arroyo-Espliguero等[9]研究表明，血清hs-CRP水平能獨立預(yù)測冠狀動脈病變患者未來心血管事件的嚴(yán)重性，且與ACS中冠狀動脈病變的數(shù)量相關(guān)。因此作為急性冠狀動脈事件的預(yù)測因子，hs-CRP水平升高預(yù)示著炎癥活躍和動脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定。PROVEIT試驗進(jìn)行的亞組研究顯示，hs-CRP濃度降低的患者預(yù)后好于hs-CRP升高的患者[10]。

Hcy為蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，是一種反映血管損傷的含硫非必需氨基酸。流行病學(xué)研究證實，高同型半胱氨酸血癥是心血管疾病、動脈粥樣硬化和急性心肌梗死的重要預(yù)測因子[11]。血清同型半胱氨酸水平升高可能通過多個環(huán)節(jié)參與ACS的發(fā)生發(fā)展：Hcy通過產(chǎn)生一系列活性氧物質(zhì)，改變內(nèi)皮細(xì)胞功能，內(nèi)皮受損后使NO生成減少，對Hcy的巰基氧化抑制作用減弱使動脈內(nèi)皮抗血栓作用減弱，易形成血栓。另外還通過促進(jìn)氧化物的形成，抑制其滅活代謝導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。內(nèi)皮細(xì)胞損傷有利于脂質(zhì)的沉積和血小板集聚，促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成。Hcy能加強低密度脂蛋白的自身氧化修飾，而氧化的低密度脂蛋白能影響NO的合成和凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的活性，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能的進(jìn)一步受損。氧化的低密度脂蛋白被單核巨噬細(xì)胞吞噬，形成泡沫細(xì)胞，增加斑塊的易破裂性[12]。

現(xiàn)有研究表明他汀類藥物應(yīng)用于ACS患者中除調(diào)脂作用外，尚可明顯降低炎性因子水平，改善內(nèi)皮功能，利于斑塊穩(wěn)定[13]。在我國臨床工作中，ACS患者接受他汀治療尤其是強化他汀治療的比例普遍較低，在中國ACS臨床路徑研究中[14]，ACS患者出院1年時仍服用他汀的患者僅60%，即使在服用他汀類藥物治療的患者中，很大一部分未能達(dá)到指南推薦的靶目標(biāo)值。指南或循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床實踐之間尚存巨大差距。本研究針對75歲以上老年人ACS患者應(yīng)用20mg、40mg、80mg阿托伐他汀的療效及老年人服用大劑量阿托伐他汀是否安全進(jìn)行了觀察，研究發(fā)現(xiàn)，3組老年ASC患者經(jīng)不同劑量阿托伐他汀治療后，TC、LDL-C、TG水平均下降，且80mg組TC、LDL-C、TG水平下降更為顯著。經(jīng)阿托伐他汀40mg、80mg治療后HDL-C水平升高，80mg組HDL-C水平升高更為顯著。3組患者治療后hs-CRP、Hcy水平均較治療前下降，與20mg組比較，40mg組、80mg組在治療第4周、第12周時hs-CRP、Hcy水平均降低。3組老年ACS患者在12周用藥過程中均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能損害以及肌痛、橫紋肌溶解等他汀類藥物相關(guān)不良反應(yīng)，且隨阿托伐他汀劑量增大，經(jīng)12周治療后，80mg組患者與20mg組、40mg組ALT、CK、SCr水平比較未見明顯差異。

他汀類藥物是ACS治療中重要的組成部分，廣泛應(yīng)用于ACS二級預(yù)防的綜合干預(yù)，并積累了大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，已成為抗動脈粥樣硬化的基石。目前中國處于老齡化社會階段，老年ACS患者較多，既往因擔(dān)憂于大劑量他汀類藥物所導(dǎo)致的各種不良反應(yīng)，中國老年ACS患者急性期仍普遍應(yīng)用小劑量他汀，從目前大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來看均未達(dá)到他汀類治療的靶目標(biāo)值。本研究提示老年ACS患者中，20mg/d、40mg/d、80mg/d阿托伐他汀治療均有效，但80mg/d阿托伐他汀治療對血脂水平的下降，血管炎癥標(biāo)志物水平下降等作用最強且安全，對充分改善老年ACS患者的預(yù)后有重要意義。

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Efficacy and safety of atorvastatin with different doses in elderly patients with acute coronary syndrome

Objective To assess the efficacy and safety of atorvastatin with different doses in elderly patients with acute coronary syndrome．MethodsOne hundred and sixty elderly patients with acute coronary syndrome were treated with atorvastatin of 20mg/d(group A,n=54),40mg/d(group B,n=54)or 80mg/d(group C,n=54)．Serum high sensitive C-reactive protein (hs-CRP),homocysteine(Hcy),total cholesterol(TC),triglyceride(TG),high density lipoprotein cholesterol(HDL-C),low density lipoprotein cholesterol(LDL-C)were measured before treatment and at week 4,12 of treatment;and the alanine aminotransferase (ALT),creatinnine kinase(CK)and creatinine(Scr)levels were also measured before treatment and at week12 of treatment．ResultsTC,LDL-C,TG levels after treatment in all 3 groups were lower than those before treatment(P＜0．05 or 0．01)．The HDL-C levels were higher at week12 of treatment than those before treatment in groups B and C(P＜0．05)．LDL-C level at week4 of treatment was lower in group B than that in group A(P＜0．05);TC,LDL-C and TG levels at week4,12 of treatment were lower in group C than those in group A(P＜0．05 or 0．01)．HDL-C at week12 of treatment in group C was higher than that in group A(P＜0．05)．The hs-CRP and Hcy levels in three groups were lower after treatment than those before treatment(P＜0．05 or 0．01); hs-CRP and Hcy levels at week 4,12 of treatment in groups B and C were lower than those in group A(P＜0．05 or 0．01)．ALT,CK, SCr levels were not significantly increased after treatment in all groups,and there were no significant differences in ALT,CK and SCr levels at week 12 of treatment among groups A,B and C (P＞0．05)．ConclusionAtorvastatin therapy at dose of 80mg/d is effective and safe for elderly patients with acute coronary syndrome．

Atorvastatin Acute coronary syndrome High sensitivity C-reactive protein Homocysteine Elderly people

2014-04-23）

（本文編輯：楊麗）

315202 寧波市第七醫(yī)院心內(nèi)科

孫立勤，E-mail：ghost200021121@163.com