非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌的臨床研究進(jìn)展

張啟迪 陸倫根

●述 評(píng)

非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌的臨床研究進(jìn)展

張啟迪 陸倫根

脂肪性肝病（FLD）包括酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）以及其他原因所致脂肪肝等三個(gè)類型。隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變、人口老齡化，NAFLD的發(fā)病率逐年增加，在我國(guó)因肥胖等所致的FLD明顯多于因飲酒所致的FLD。此外，流行病學(xué)研究表明，NAFLD增加原發(fā)性肝癌，尤其是肝細(xì)胞癌（HCC）風(fēng)險(xiǎn)。因此，本文就我院一例患者及當(dāng)前NAFLD與HCC的診療指南談?wù)凬AFLD與HCC的關(guān)系、診療方面的新進(jìn)展。

1 NAFLD相關(guān)HCC流行病學(xué)

NAFLD與遺傳易感性和胰島素抵抗密切相關(guān)，包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相關(guān)肝硬化。

我國(guó)雖無(wú)全國(guó)范圍的普查，但東南沿海城市成人NAFLD患病率在15%左右，已成為慢性肝病的重要病因。據(jù)估計(jì)，未來(lái)二十年我國(guó)NAFLD的患病率將增加一倍。NAFLD是糖尿病和肥胖在肝臟的表現(xiàn)，是肥胖、糖尿病與HCC間聯(lián)系的關(guān)鍵橋梁之一。肥胖癥患者NAFLD患病率在60%～90%，糖尿病患者NAFLD患病率為28%～55%。最近的薈萃分析表明，HCC患病風(fēng)險(xiǎn)在超重者為體重正常者的1.17倍，肥胖者風(fēng)險(xiǎn)增加89%。研究顯示糖尿病增加HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)2.16倍。

NAFLD可經(jīng)NASH、肝硬化和HCC三個(gè)發(fā)展階段，研究顯示NAFLD相關(guān)肝硬化HCC年累計(jì)發(fā)病率約為2.6%，低于慢性丙型肝炎肝硬化和慢性乙型肝炎（CHB）肝硬化的發(fā)病率。然而，全球因隱源性肝硬化所致HCC占15%～30%，超過(guò)一半的隱源性肝硬化存在NAFLD或代謝綜合征組分。

然而，無(wú)肝硬化的NAFLD患者也可能發(fā)生HCC。2004年以來(lái)，至少報(bào)道了116例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為NAFLD但無(wú)肝硬化的HCC患者。我們的病例即是經(jīng)病理證實(shí)為NASH但無(wú)肝硬化而并發(fā)HCC的病例。一般來(lái)說(shuō)，與病毒性肝病所致的HCC相比，NAFLD所致的HCC在老年、伴代謝性疾病患者中多見(jiàn)，其肝功能受損較輕，AFP升高不明顯。

2 NAFLD相關(guān)HCC診斷

本例患者，老年男性，右上腹部脹痛不適1周，除右上腹輕壓痛外，腹部無(wú)陽(yáng)性體征發(fā)現(xiàn)。超聲提示肝內(nèi)可疑占位，上腹部增強(qiáng)CT考慮原發(fā)性肝癌。肝臟增強(qiáng)CT是目前肝癌診斷和鑒別診斷最重要的影像學(xué)檢查方法。通常，CT平掃下肝癌多為低密度占位，邊緣有清晰或模糊的不同表現(xiàn)，部分有暈圈征。CT增強(qiáng)掃描時(shí)，HCC的影像學(xué)典型表現(xiàn)為在動(dòng)脈期呈顯著強(qiáng)化，在靜脈期強(qiáng)化不如周邊肝組織，而在延遲期則造影劑持續(xù)消退，具有高度特異性。本例符合原發(fā)性肝癌典型的CT表現(xiàn)。

常用于肝癌診斷和鑒別診斷的影像學(xué)檢查還有腹部超聲，主要用于初步篩查；磁共振成像對(duì)于小肝癌的診斷優(yōu)于CT；選擇性肝動(dòng)脈造影（DSA），目前多用數(shù)字減影血管造影，可以明確顯示肝臟小病灶及其血供情況。DSA為侵入性檢查，可用于其他檢查后仍無(wú)法確診的患者。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（PET-CT），既可由PET功能顯像反映肝臟占位的生化代謝信息，又可通過(guò)CT形態(tài)顯像進(jìn)行病灶的精確解剖定位，但PET-CT肝癌臨床診斷的敏感性和特異性還須進(jìn)一步研究，且其價(jià)格較高，尚未普及，故不作為首選。

血清AFP是診斷肝癌的重要指標(biāo)，但在NAFLD相關(guān)的HCC中一般升高不明顯，這值得臨床醫(yī)生注意。本例患者AFP僅輕度升高，肝功能僅檢出GGT升高。病毒學(xué)指標(biāo)、免疫學(xué)指標(biāo)、銅藍(lán)蛋白、鐵蛋白正常，無(wú)飲酒嗜好，而有肥胖、高血壓史、高血脂史等代謝綜合征成分，考慮導(dǎo)致HCC的慢性基礎(chǔ)肝病為NAFLD，經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為NASH。

NAFLD的診斷主要依據(jù)我國(guó)2010年1月修訂《非酒精性脂肪性肝病診療指南》，其標(biāo)準(zhǔn)須符合以下3個(gè)條件：①無(wú)飲酒史或折合乙醇攝入量男性＜140g/周，女性＜70g/周；②除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可致脂肪肝的特定疾??；③肝活檢組織病理學(xué)改變符合脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

將NASH與NAFI區(qū)分開(kāi)非常重要，因?yàn)镹AFL通常不會(huì)發(fā)生肝臟嚴(yán)重并發(fā)癥，但NASH患者可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化，進(jìn)而發(fā)生肝癌；同時(shí)NASH也可不經(jīng)肝硬化，直接并發(fā)HCC，本例即是經(jīng)病理證實(shí)為NASH但無(wú)肝硬化發(fā)生HCC的病例。

NASH病理學(xué)改變主要為肝細(xì)胞脂肪變性、氣球樣變和小葉內(nèi)炎癥，伴或不伴纖維化。雖然目前肝組織活檢是診斷NASH金標(biāo)準(zhǔn)，但成本高、取樣誤差和有創(chuàng)性限制了該方法的廣泛使用。因此，NASH無(wú)創(chuàng)診斷方法是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。

NASH血清學(xué)指標(biāo)主要包括角蛋白-18（CK-18）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）/血小板比值、胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)評(píng)估，其中最好的是CK-18。CK-18是肝細(xì)胞凋亡中半胱天冬酶的底物，在肝細(xì)胞凋亡過(guò)程中，CK-18被半胱天冬酶裂解為CK-18片段后釋放入血。而肝細(xì)胞凋亡是NAFLD進(jìn)展至NASH的關(guān)鍵事件。

多項(xiàng)研究證實(shí)，NASH患者的血清CK-18片段顯著升高，迪亞卜（Diab）等選擇CK-18片段界值為252U/L，敏感性及特異性分別為82%和77%；選擇界值為275U/ L，敏感性及特異性分別為77%和100%，但需要大樣本臨床試驗(yàn)的支撐。

在影像學(xué)檢查方面，B超、CT、磁共振成像均不能有效鑒別NAFI及NASH。瞬時(shí)彈性成像有助于臨床醫(yī)師判斷NAFLD患者是否為橋接纖維化和（或）肝硬化高風(fēng)險(xiǎn)人群，但同樣不能用于早期鑒別NASH和NAFL。

總之，目前仍無(wú)可取代肝組織活檢的無(wú)創(chuàng)檢查方法，當(dāng)患者伴有以下惰況時(shí)建議行肝組織活檢：①常規(guī)檢查和診斷性治療未能明確診斷的患者；②進(jìn)展性肝纖維化高危人群，但缺乏臨床或影像學(xué)證據(jù)。

NASH相關(guān)肝硬化患者應(yīng)進(jìn)行肝癌篩查。NAFL并發(fā)HCC非常罕見(jiàn)，且預(yù)后較好，故不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)肝癌。

然而，鑒于肥胖和糖尿病的全球流行，且非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）相關(guān)HCC可發(fā)生于無(wú)肝硬化階段，因此，對(duì)于無(wú)肝硬化的NASH患者，是否需要和如何選擇其中高危人群進(jìn)行HCC監(jiān)測(cè)，值得我們深入思考。

3 NAFLD相關(guān)HCC防治

3.1 外科治療 外科手術(shù)是肝癌的首選治療方法，主要為肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。據(jù)統(tǒng)計(jì)僅20%的患者適合接受手術(shù)治療，可采用局部治療（局部消融治療、肝動(dòng)脈介入治療）、現(xiàn)代精確放療（三維適形放療、調(diào)強(qiáng)適形放療、立體定向放療）、分子靶向藥物（索拉非尼）能減輕癥狀、改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期。

對(duì)成功行治愈性治療的HCC患者，還應(yīng)該進(jìn)行定期隨訪，通常在治療后的前3年每3個(gè)月隨訪1次；治療后的3～5年每4～6個(gè)月隨訪 1次；5年后可改為6～12月隨訪1次。盡管一般NAFLD相關(guān)HCC的病理分化較好，但與其他慢性肝病所致的HCC相比，NAFLD相關(guān)HCC的5年生存率無(wú)顯著差異，心血管疾病帶來(lái)的死亡似乎值得重視。

3.2 基礎(chǔ)治療 NAFLD相關(guān)HCC的關(guān)鍵在于治療NAFLD、改善胰島素抵抗、防治代謝綜合征。NAFLD的基礎(chǔ)治療為改變生活方式，糾正不良生活方式和行為，增加有氧運(yùn)動(dòng)，通常須有一定程度體質(zhì)指數(shù)（BMl）下降才能改善包括NAFLD在內(nèi)的代謝綜合征組分。

基礎(chǔ)治療目標(biāo)為16～26周持續(xù)體重下降，并能在以后保持這種生活方式改變，包括飲食、運(yùn)動(dòng)和行為治療（表1）。

表1 NAFLD的基礎(chǔ)治療

3.3 藥物治療 NAFLD藥物治療目的是減緩減少肝硬化、肝癌及肝衰竭等終末期肝病的發(fā)生，降低患者肝臟相關(guān)疾病病死率。臨床應(yīng)用藥物包括胰島素增敏劑、抗氧化劑和肝細(xì)胞保護(hù)劑、降脂藥3類。

胰島素抵抗在NAFLD發(fā)病中發(fā)揮重要作用。二甲雙胍除不僅能改善胰島素抵抗，還可緩解腫瘤壞死因子α（TNF-oL）誘導(dǎo)所致的肝脂肪變性、炎癥以及纖維化等。研究顯示，口服二甲雙胍（850mg/d）聯(lián)合生活方式改變治療NAFLD，能降低血清轉(zhuǎn)氨酶、改善胰島素抵抗及肝脂肪變性。但也有研究顯示，二甲雙胍在NAFLD中對(duì)肝脂肪變性無(wú)改善作用，此外二甲雙胍可致乳酸升高，在治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)乳酸水平。

羅格列酮或吡格列酮為噻唑烷二酮類藥物，通過(guò)激動(dòng)過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR），增加脂肪細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和TNF-α的活性。羅格列酮（8mg/d）和吡格列酮（30mg/d）能改善NAFLD患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平和胰島素抵抗，但未改善肝纖維化。

然而，NAFLD合并糖尿病是HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，治療胰島素抵抗和高胰島素血癥對(duì)于預(yù)防HCC形成具有重要意義。盡管當(dāng)前HCC指南沒(méi)有關(guān)于NAFLD、肥胖和糖尿病相關(guān)HCC的特別推薦，但胰島累增敏劑長(zhǎng)期治療可能具有預(yù)防HCC和改善HCC預(yù)后。

維生素E是一種脂溶性抗氧化劑，一定程度上能保護(hù)肝臟細(xì)胞免受氧化應(yīng)激造成的損傷。美國(guó)2012年《NAFLD診療指南》推薦：①非糖尿病肝活檢證實(shí)的NASH患者每日服用800IU維生素E，能夠改善肝組織學(xué)，可作為NASH患者的一線治療用藥；②除非有進(jìn)一步的證據(jù)，維生素E不推薦用于合并糖尿病的NASH患者、未行肝活檢的NAFLD患者、已進(jìn)展至肝硬化的NASH患者和病因不明的肝硬化患者。

熊去氧膽酸可降低膽汁中疏水性膽汁酸比例而保護(hù)肝細(xì)胞，調(diào)節(jié)免疫和氧化。雖然大劑量熊去氧膽酸[28～35mg/（kg·d）]可改善NASH患者胰島素抵抗，肝酶水平，但對(duì)肝組織學(xué)作用有限，指南不推薦熊去氧膽酸用于治療NAFLD或NASH患者。N乙酰半胱氨酸（NAC）是還原型谷胱甘肽的前體，可減輕氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化。NAC（[200mg/d）可顯著改善患者肝功能及肝脂肪變性。

越來(lái)越多的研究表明，降脂藥物不僅能降低NAFLD患者血脂水平，還能改善患者肝功能，常用的降脂藥物為他汀類藥物。美國(guó)2012年《NAFLD診療指南》推薦：①尚無(wú)足夠證據(jù)表明他汀類藥物增加NAFLD/ NASH患者藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，可用于治療NAFLD/ NASH患者的血脂異常；②除非有隨機(jī)臨床試驗(yàn)以組織學(xué)終點(diǎn)證明他汀類的有效性，否則不應(yīng)用于NASH的一線治療。

益生菌和益生元制劑在NAFLD中受到越來(lái)越多的重視，與脂肪生成、糖耐受和血漿內(nèi)毒素（LPS）水平負(fù)相關(guān)，而且還可能抑制宿主與肥胖和炎癥的基因過(guò)表達(dá)。實(shí)驗(yàn)研究顯示，益生菌可減輕NAFLD大鼠的肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化。然而，尚無(wú)大規(guī)模的臨床研究來(lái)評(píng)估這一新方法的療效和不良反應(yīng)。

4 小結(jié)

NALFLD本身與其他相關(guān)危險(xiǎn)因素協(xié)同正日益增加HCC的發(fā)病率。由于代謝綜合征的全球流行，且NAFLD相關(guān)的HCC很大一部分可發(fā)生于無(wú)肝硬化階段，因此，我們可能需要轉(zhuǎn)變HCC的監(jiān)測(cè)模式。防治NAFLD、肥胖和糖尿病仍是管理NAFLD相關(guān)HCC最好的策略。

病例介紹

患者男性，75歲，因“右上腹部脹痛不適1周”來(lái)我院消化科門診?；颊呒韧懈咧Y28年、脂肪肝病史20年，高血壓病史15年，無(wú)糖尿病、輸血及吸煙飲酒史。平素服用卡托普利、硝苯地平和辛伐他汀。

體檢：血壓140/85mmHg，體質(zhì)指數(shù)（BMl）為29.5kg/m2，右上腹輕壓痛，無(wú)反跳痛，余無(wú)異常，

患者肝功能除γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）為120U/L以外，余無(wú)異常。肝、膽、胰、脾、腎彩超示：脂肪肝，肝內(nèi)可疑占位。

進(jìn)一步檢查甲胎蛋白（AFP）為58ng/ml，上腹部增強(qiáng)CT示：肝第V段見(jiàn)一團(tuán)塊狀不均勻密度減低影，邊界清楚，大小為3.5cm×4.2cm，增強(qiáng)掃描時(shí)動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，靜脈期強(qiáng)化效應(yīng)減弱，延遲期呈不均勻低密度灶，考慮HCC可能性大。病毒學(xué)指標(biāo)：乙肝三系、HBV DNA、抗-HCV均為陰性，自身免疫性抗體（-），血清鐵蛋白和銅藍(lán)蛋白正常?；颊咴谖以焊文懲饪平邮懿糠指稳~切除術(shù)。

切除組織的腫瘤區(qū)域病理示：中度分化HCC，而腫瘤旁組織病理學(xué)示：小葉內(nèi)肝細(xì)胞中度脂肪變性（＞30%），中度門管區(qū)及其周圍炎癥（G2），肝細(xì)胞氣球樣變，伴細(xì)胞周及門管區(qū)纖維化（S2）。

（本文轉(zhuǎn)載自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2014年7月24日第40卷第27期總第1412期）

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