中國抗體制藥的先行者

據(jù)權(quán)威媒體報(bào)道，從全球市場來看，2000～2010年，抗體藥物在全球生物制藥中所占份額從10.50%擴(kuò)張到56.41%，成為生物制藥行業(yè)中占比最大的子行業(yè)，被認(rèn)為是未來生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展的主旋律，預(yù)計(jì)2015年全球抗體藥物市場規(guī)模有望達(dá)到680億美元。由此看來，抗體藥物將會(huì)越來越經(jīng)常地出現(xiàn)在我們的生活中。那么抗體藥物究竟是什么藥物呢？在它的研發(fā)過程中又有著怎樣的奧秘呢？今天，讓我們走近中國抗體制藥的先行者——吳辰冰，一起探索抗體制藥的秘密。

吳辰冰，現(xiàn)任上海中信國健藥業(yè)股份有限公司首席科學(xué)官、上海中信國健生物技術(shù)研究院院長，是抗體藥物研發(fā)及抗體技術(shù)領(lǐng)域的國際知名專家，具備豐富的治療性抗體從早期研究到后期開發(fā)的整體經(jīng)驗(yàn)。關(guān)于什么是抗體，他向記者這樣介紹道，抗體是指機(jī)體在抗原性物質(zhì)的刺激下所產(chǎn)生的一種免疫球蛋白（主要由淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生），因其能與細(xì)菌、病毒或毒素等異源性物質(zhì)結(jié)合而發(fā)揮預(yù)防、治療疾病的作用。吳辰冰還提到，近年來，抗體類藥物以其高特異性、有效性和安全性正在逐步發(fā)展成為國際藥品市場上一大類新型診斷和治療劑。

精業(yè)博學(xué) 開辟抗體藥物研究新領(lǐng)域

1989年，吳辰冰畢業(yè)于華東理工大學(xué)生物化學(xué)工程專業(yè)。留校工作兩年之后，單調(diào)平靜的生活讓他深感英雄無用武之地，更想出去看一看外面的世界，也堅(jiān)定了他繼續(xù)求學(xué)的想法。于是，他選擇去美國繼續(xù)深造，在佐治亞大學(xué)攻讀生物化學(xué)與分子生物學(xué)博士學(xué)位，主攻內(nèi)分泌系統(tǒng)內(nèi)激素和受體的結(jié)構(gòu)功能及信息傳導(dǎo)。讀博期間，吳辰冰在學(xué)術(shù)上收獲了很多，特別是在糖蛋白的生物學(xué)領(lǐng)域受益頗深，為以后的抗體領(lǐng)域研究打下了很好的基礎(chǔ)。

博士畢業(yè)以后，為了更加充實(shí)自己的知識(shí)，他進(jìn)入哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School）做博士后研究，主要方向是分子免疫學(xué)。在3年的博士后研究期間，吳辰冰針對一些臨床病例進(jìn)行了分子學(xué)分析。在這些病例中，令他印象最深的是XLP病，它是一種基因遺傳病，能導(dǎo)致人的免疫系統(tǒng)喪失。通過對幾個(gè)病人進(jìn)行密切的跟蹤，并采用他們的樣品進(jìn)行分子學(xué)上的驗(yàn)證，吳辰冰取得了研究上的重大突破，發(fā)現(xiàn)了此病在遺傳學(xué)和病理學(xué)上的機(jī)理，并由此在《Nature Immunology》上發(fā)表了相關(guān)論文。在同期發(fā)表的評論文章中，美國著名的免疫學(xué)專家、耶魯大學(xué)教授Richard Flavell指出，這個(gè)發(fā)現(xiàn)“揭示了T細(xì)胞分化的一個(gè)重要機(jī)理”。吳辰冰由于這項(xiàng)突出的科研貢獻(xiàn)獲得美國癌癥研究所科研獎(jiǎng)（Fellowship Grant Award from the Cancer Research Institute， New York， NY）。

博士后期間，吳辰冰在分子免疫學(xué)特別是免疫機(jī)理領(lǐng)域打下了扎實(shí)的基礎(chǔ)，也獲得了豐碩的成果。因此，博士后研究完成之后，他很自然地進(jìn)入了分子免疫領(lǐng)域，在雅培制藥公司（Abbott Laboratories）免疫治療部門做抗體研發(fā)工作，既包括免疫系統(tǒng)的自我免疫以及炎癥類的疾病，也包括后來的癌癥和腫瘤領(lǐng)域的研究。這10多年來，他一路地成長起來，從最初的資深科學(xué)家，到進(jìn)入雅培內(nèi)部代表最高科學(xué)研究水準(zhǔn)的Volwiler Society擔(dān)任Associate Research Fellow，同時(shí)也獲得了很多的榮譽(yù)和成就。

尤其值得一提的是，2007年，吳辰冰帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研發(fā)出了一種能夠結(jié)合多種抗體功能為一體的大分子制藥新技術(shù)（雙可變域免疫球蛋白DVD-Ig），可用于開發(fā)同時(shí)抑制多種致病因子的新一代高效生物醫(yī)藥產(chǎn)品，不僅為新藥研究領(lǐng)域開啟了一扇大門，同時(shí)為生物制藥技術(shù)搭建了全新的平臺(tái)。此項(xiàng)制藥技術(shù)，曾獲得國際性專業(yè)雜志《制藥科技》（Pharmaceutical Technology）年度創(chuàng)新獎(jiǎng)的榮譽(yù)提名，被認(rèn)可為全球制藥領(lǐng)域近期5項(xiàng)重大科技成就之一。吳辰冰于2007年11月在《Nature Biotechnology》發(fā)表了相關(guān)的論文。在同期發(fā)表的評論文章中，美國著名的抗體學(xué)術(shù)專家、加州大學(xué)教授Sherie L Morrison指出，DVD-Ig技術(shù)能夠“很容易的制備出各類雙特異性抗體，使其臨床重要性可以得到驗(yàn)證”。在采訪中，吳辰冰談到，此項(xiàng)制藥技術(shù)主要的創(chuàng)新性表現(xiàn)在將雙特異性抗體的產(chǎn)業(yè)化變?yōu)榭赡?。他向記者介紹道，雙異性抗體的概念早在上個(gè)世紀(jì)80年代就有人提出，最初的提出主要是利用雙異性抗體來治療某些癌癥和腫瘤性疾病。在雙特異性中，一個(gè)特異性是指T細(xì)胞上面的靶源，另一個(gè)特異性是指腫瘤細(xì)胞表面的靶源，通過雙特異抗體把T細(xì)胞帶到腫瘤細(xì)胞附近，能夠把腫瘤細(xì)胞很快地殺死，這是最早提出的概念。但在此概念提出之后，人們做的很多實(shí)驗(yàn)只能停留在實(shí)驗(yàn)室階段，有兩個(gè)主要問題制約了此技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化：一是做出來的分子不能實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，另一個(gè)是分子的可藥性達(dá)不到要求。而吳辰冰發(fā)明的“雙可變域免疫球蛋白”（DVD-Ig）大分子制藥技術(shù)針對這兩個(gè)問題從根本上解決了雙異性抗體產(chǎn)業(yè)化的難題，令其不僅可以實(shí)現(xiàn)像其他抗體一樣的大規(guī)模生產(chǎn)和純化，還可以在體內(nèi)展現(xiàn)出像抗體一樣的藥動(dòng)力學(xué)特性和穩(wěn)定性。目前，此制藥技術(shù)已經(jīng)成為新一代藥品開發(fā)的平臺(tái)并且被廣泛應(yīng)用，并于2009年獲得專利授權(quán)，大大推動(dòng)了新型抗體藥物的開發(fā)。

通過在雅培工作的10多年時(shí)間，吳辰冰在治療性抗體的研究和開發(fā)方面積累了豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，也使他愿意嘗試更有挑戰(zhàn)性的工作。于是他離開雅培，加入了睿智化學(xué)（ChemPartner USA）。經(jīng)過3年半的時(shí)間，他建立并領(lǐng)導(dǎo)了以治療性單克隆抗體為主的生物大分子制藥平臺(tái)及團(tuán)隊(duì)，涵蓋了臨床前抗體研發(fā)的各個(gè)領(lǐng)域，提供了從靶源到候選藥物的一體化研發(fā)系統(tǒng)，并與國際國內(nèi)的許多制藥企業(yè)廣泛合作，彌補(bǔ)了中國抗體制藥領(lǐng)域早期科研的空缺。此外，他還建立了一個(gè)專門做新藥篩選的抗體文庫，同時(shí)從荷蘭引進(jìn)了轉(zhuǎn)基因小鼠全人源抗體技術(shù)，這是第一次有此類技術(shù)可提供給中國的制藥企業(yè)，從而打破了國外公司的壟斷。

面向未來 打造一流抗體藥物企業(yè)

2013年8月1日，吳辰冰加入上海中信國健藥業(yè)股份有限公司（以下簡稱“中信國健”）。談到自己回國進(jìn)入國內(nèi)企業(yè)的初衷，他解釋說，自己最初的想法是希望將所知所能真正用到國內(nèi)藥品的研發(fā)當(dāng)中去，在國內(nèi)的環(huán)境里真正做一些新藥研發(fā)的工作，真正做一些自己想做的東西，以己之力，造福社會(huì)。而中信國健自2002年創(chuàng)建以來，專注于抗體藥物的研發(fā)、中試和產(chǎn)業(yè)化，現(xiàn)已發(fā)展成為國內(nèi)抗體制藥領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)，提供覆蓋治療腫瘤、自身免疫性疾病、抗器官移植排斥反應(yīng)等重大疾病領(lǐng)域的靶向藥物。作為一家以研發(fā)為基礎(chǔ)的生物制藥公司，中信國健已成功構(gòu)建了抗體藥物開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)并掌握核心技術(shù)，具備持續(xù)開發(fā)新藥的創(chuàng)新能力，公司生產(chǎn)規(guī)模位居行業(yè)前列，產(chǎn)品在國內(nèi)抗風(fēng)濕生物制劑市場占有率穩(wěn)居首位。因此，中信國健能給他這樣一個(gè)平臺(tái)，他也能在此實(shí)現(xiàn)自己的人生理想。

作為中信國健研究院的院長，吳辰冰在團(tuán)隊(duì)文化方面也有著自己獨(dú)特的見解。他認(rèn)為，要想開發(fā)出一流的產(chǎn)品，就必須有一個(gè)開放的文化。只有大量地與別人展開互惠互利的合作，不閉門造車，才能把更多好的藥物帶到生產(chǎn)領(lǐng)域。在團(tuán)隊(duì)建設(shè)方面，吳辰冰注重團(tuán)隊(duì)的國際化背景，積極吸引海外人才歸國投入到抗體研發(fā)的領(lǐng)域，更注重內(nèi)部培養(yǎng)自己的科研人才。他認(rèn)為，只有真正具備做藥物研發(fā)的能力，具有自主的產(chǎn)業(yè)化的經(jīng)驗(yàn)，才能少走彎路，在時(shí)間上縮短，質(zhì)量上提高，在臨床上一些開發(fā)策略更符合中國的情況，才有優(yōu)勢，才能把中信國健打造成國際化一流的生物制藥企業(yè)。而在企業(yè)自主創(chuàng)新方面，吳辰冰認(rèn)為，既要鼓勵(lì)創(chuàng)新，又要注重知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)，鼓勵(lì)中國創(chuàng)造。同時(shí)，既要考慮到產(chǎn)業(yè)化，又要考慮到知識(shí)產(chǎn)權(quán)的提升。

談到未來的發(fā)展規(guī)劃時(shí)，吳辰冰說：“中信國健王俊林總裁提出，我們的目標(biāo)是要為患者開發(fā)出更安全、更有效、更方便的治療產(chǎn)品。因此，我們研發(fā)系統(tǒng)要順應(yīng)公司整個(gè)的發(fā)展規(guī)劃，以延長患者生命和提高患者生命質(zhì)量為宗旨。具體來說，要促進(jìn)研發(fā)團(tuán)隊(duì)和關(guān)鍵技術(shù)平臺(tái)的建設(shè)，擁有一個(gè)品種多樣、發(fā)展平衡的產(chǎn)品管線，在團(tuán)隊(duì)、市場、合作三個(gè)領(lǐng)域真正具備國際化，使中信國健逐漸發(fā)展成一個(gè)國際一流的以研發(fā)創(chuàng)新為驅(qū)動(dòng)的生物制藥企業(yè)?！?/p>

不久后，中信國健將在蘇州建立一個(gè)研發(fā)基地，ADC的研發(fā)和生產(chǎn)都將會(huì)在蘇州開展起來。在未來的5年內(nèi)，生物仿制藥和新藥會(huì)共同開發(fā)，而新藥研發(fā)將會(huì)占到50%以上。我們期待著，在公司務(wù)實(shí)、向上的文化影響下，吳辰冰院長能帶領(lǐng)中信國健的研發(fā)團(tuán)隊(duì)在抗體制藥領(lǐng)域越走越遠(yuǎn)，開發(fā)出更好更新的產(chǎn)品。