長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合卡培他濱對(duì)蒽環(huán)類和紫杉類藥物耐藥的晚期乳腺癌療效觀察

徐正陽(yáng) 袁祖國(guó) 周濤琪 袁光波 楊輝 任瑞平

長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合卡培他濱對(duì)蒽環(huán)類和紫杉類藥物耐藥的晚期乳腺癌療效觀察

徐正陽(yáng) 袁祖國(guó) 周濤琪 袁光波 楊輝 任瑞平

目的 觀察長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合卡培他濱對(duì)蒽環(huán)類和紫杉類藥物耐藥的晚期乳腺癌患者的療效和不良反應(yīng)。方法32例晚期乳腺癌患者經(jīng)長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2，靜脈滴注，d1、8；卡培他濱2 000mg/（m2·d），早晚2次，餐后30 min口服，d1～14，21d為1個(gè)周期，每例患者至少接受2個(gè)周期化療或至疾病進(jìn)展。結(jié)果32例患者共完成161個(gè)周期化療，中位化療5個(gè)周期。所有患者均可評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)，其中完全緩解（CR）1例，部分緩解（PR）9例，疾病穩(wěn)定（SD）13例，疾病進(jìn)展（PD）9例。總有效率（CR+PR）31．2%，疾病控制率（DCR）71．9%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（TTP）8．3個(gè)月，1、2年生存率分別為66．9%和38．4%。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、手足綜合征及靜脈炎，沒有發(fā)生治療相關(guān)性死亡。結(jié)論長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合卡培他濱方案是治療對(duì)蒽環(huán)類和紫杉類藥物耐藥的晚期乳腺癌患者的有效方案，不良反應(yīng)可以耐受。

乳腺癌 長(zhǎng)春瑞濱 卡培他濱

乳腺癌是威脅女性健康的最常見的一種惡性腫瘤[1-2]，近年來(lái)發(fā)病率在我國(guó)呈上升趨勢(shì)。晚期復(fù)發(fā)的乳腺癌是臨床治療的難題之一，尤其是在蒽環(huán)類、紫杉類藥物治療失敗后，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的替代方案。近年大量研究報(bào)道卡培他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱方案對(duì)于蒽環(huán)類、紫杉類藥物治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌有較高療效[3-4]。2009-06—2012-12本院收治卡培他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱方案治療的晚期乳腺癌患者共32例，筆者回顧分析了以上患者的治療情況并報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者32例，均為女性，年齡36～67歲，中位年齡54歲；病程3～9年。30例患者有多部位病灶，其中骨轉(zhuǎn)移23例，肺轉(zhuǎn)移20例，肝轉(zhuǎn)移16例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例，胸壁復(fù)發(fā)或皮膚轉(zhuǎn)移3例，胸膜轉(zhuǎn)移并胸腔積液2例；2例患者為單臟器轉(zhuǎn)移。入組標(biāo)準(zhǔn)：ECOG評(píng)分≤2分；使用過(guò)蒽環(huán)類和紫杉類治療；至少有1個(gè)可測(cè)量病灶；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；無(wú)化療禁忌證；對(duì)治療方案知情同意并簽署同意書。入組患者中雌激素受體（ER）或孕激素受體（PR）陽(yáng)性23例，ER和PR均陰性9例，免疫組化Her-2（+++）4例，Her-2（++）8例，Her-2（-～+）20例。8例Her-2（++）患者中色素原位雜交（CISH）或熒光原位雜交（FISH）陽(yáng)性2例，陰性5例，有1例未行檢測(cè)，見表1。

表1 32例乳腺癌患者的一般情況

1.2 治療方法 長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2靜脈滴注d1、8；卡培他濱2 000mg/（m2·d），早晚2次餐后30min口服，連用14d，休息7d，21d為1個(gè)周期，連用2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。化療前常規(guī)應(yīng)用5-羥色胺3（5-HT3）拮抗劑預(yù)防消化道反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo) 化療前每例患者進(jìn)行三大常規(guī)、肝、腎功能、電解質(zhì)、腫瘤指標(biāo)等檢查，以及心電圖和影像學(xué)檢查包括B超、X線胸片或胸部CT、MRI、骨掃描等。化療前詳細(xì)記錄病灶大小，2個(gè)周期后重復(fù)以上檢查進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 隨訪 隨訪截止于2013年4月30日。32例患者中1例患者失訪，隨訪率為96.8%，失訪者按死亡計(jì)算。

1.5 療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)根據(jù)實(shí)體瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1[5]，目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià)包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD），有效率（RR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+ PR+SD。在隨訪過(guò)程中觀察到的疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）指化療開始至疾病出現(xiàn)進(jìn)展或死亡。不良反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)CTC 3.0分為Ⅰ～Ⅳ度。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以百分比描述，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 患者療效情況 32例患者共完成161個(gè)周期化療（其中3例2個(gè)周期，2例3個(gè)周期，5例4個(gè)周期，7例5個(gè)周期，13例6個(gè)周期和2例8個(gè)周期），中位化療周期為5個(gè)周期。所有患者均可評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)，CR患者1例，PR 9例，SD 13例和PD 9例，RR為31.2%（10/32），DCR為71.9%（23/32）；1年生存率為66.9%，2年生存率為38.4%，TTP為2～20個(gè)月，中位TTP 8.3個(gè)月，中位總生存時(shí)間（OS）為18.6個(gè)月，至隨訪結(jié)束，仍有10例患者生存，見圖1。2.2 不良反應(yīng) 卡培他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱方案的主要不良反應(yīng)為手足綜合征、骨髓抑制和外周靜脈炎，其他少見的不良反應(yīng)有腹瀉、疲勞、頭暈、嗜睡等。1例患者化療后出現(xiàn)一過(guò)性的Ⅱ度膽紅素升高，予鵝去氧膽酸利膽和護(hù)肝、補(bǔ)液等處理后好轉(zhuǎn)，全組無(wú)出現(xiàn)腎功能異常和心臟損傷的病例，見表2。

圖1 32例乳腺癌患者的生存曲線

表2 治療后患者的主要不良反應(yīng)[例（%）]

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，隨著基因組學(xué)的進(jìn)展，乳腺腫瘤分類由形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)向以分子特征為基礎(chǔ)新的腫瘤分類系統(tǒng)。根據(jù)免疫表型特點(diǎn)，乳腺癌分子分型為L(zhǎng)uminal A、Luminal B、Her-2過(guò)表達(dá)、Basal-like和Normal breast-like五型，臨床上根據(jù)不同分型乳腺癌的生物學(xué)特性和腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)采取合適的治療。而對(duì)于病情進(jìn)展迅速，需要迅速緩解癥狀或控制疾病進(jìn)展的晚期乳腺癌患者，化療仍然是可供選擇的重要治療手段。目前，蒽環(huán)類和紫杉類是乳腺癌治療最有效的藥物之一[6]，已得到廣泛認(rèn)同。隨著病情的延長(zhǎng)，晚期乳腺癌患者均會(huì)接受多療程、多方案的化療，而其中蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，臨床上尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，故化療藥物和方案的選擇有待研究[7]。

卡培他濱是一種腫瘤內(nèi)活化的口服5-氟尿嘧啶（5-Fu）前體藥物，經(jīng)過(guò)肝臟和腫瘤細(xì)胞中3種酶催化的一系列反應(yīng)轉(zhuǎn)化為5-Fu以發(fā)揮抗腫瘤作用，其代謝最后一步所需要的胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）在乳腺癌組織中的濃度明顯高于正常組織[8]，因而該藥物在腫瘤部位有更高的活性，其細(xì)胞毒作用具有較高的選擇性，可減少不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道卡培他濱單藥治療患者的中位生存期為10.1～20.2個(gè)月，緩解率為15.0%～29.0%，效果僅次于蒽環(huán)類及紫杉類單藥治療[9-10]。由于其較高的緩解率和安全性，卡培他濱已在臨床上廣泛應(yīng)用于乳腺癌的聯(lián)合治療。

長(zhǎng)春瑞濱是新型半合成的生物堿類藥物，通過(guò)阻滯細(xì)胞微管蛋白的聚合，使微管解聚而使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂中期，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用，單藥應(yīng)用也對(duì)治療乳腺癌有效。臨床資料顯示，卡培他濱和長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用，且無(wú)交叉耐藥發(fā)生。王楠等[11]采用卡培他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱方案治療紫杉類和蒽環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌患者，RR達(dá)到47.5%，而DCR為70.0%。Orphanos等[12]多中心臨床研究表明聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱和卡培他濱治療3個(gè)周期和6個(gè)周期，患者有效率分別為25.0%和66.7%，總有效率53.9%。唐黎等[13]采用卡培他濱和長(zhǎng)春瑞濱治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的RR為47.2%，而DCR 75.0%。本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似，且TTP為8.3個(gè)月，似乎比左麗等[14]采用長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌患者TTP（6.7個(gè)月）更長(zhǎng)，可能與本組患者大多數(shù)一般狀況較好（PS評(píng)分0～1分患者比例78%）和轉(zhuǎn)移部位相關(guān)。左麗等[14]研究中腦轉(zhuǎn)移的患者TTP僅為2.5個(gè)月，間接提示該聯(lián)合方案對(duì)腦轉(zhuǎn)移的患者可能療效欠佳，而本組中無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者。

該方案不良反應(yīng)主要為手足綜合征、骨髓抑制和消化道反應(yīng)，手足綜合征考慮主要為卡培他濱在肢體皮膚內(nèi)活化代謝后的反應(yīng)，經(jīng)口服維生素B6、外涂護(hù)膚霜能明顯減輕。骨髓抑制多為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)使用粒細(xì)胞集落刺激因子后好轉(zhuǎn)，本研究中僅1例患者發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制，經(jīng)過(guò)升白細(xì)胞藥物治療后予化療藥物減量，并提前預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子，患者繼續(xù)完成了化療。消化道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，經(jīng)5-HT3拮抗劑和地西泮治療后能緩解。本研究中無(wú)治療相關(guān)性死亡病例，不良反應(yīng)總體較輕，患者耐受性較好。

綜上所述，卡培他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療紫杉類和蒽環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌患者有較好的療效，不良反應(yīng)可耐受，值得臨床推薦使用。

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Vinorelbine combined with capecitabine for advanced breast cancer patients with anthracycline and taxane failure

Objective To evaluate the clinical efficacy and tolerance of vinorelbine with capecitabine for advanced breast cancer patients with anthracycline and taxane failure．MethodsThirty-two patients with anthracycline-and taxane-failure metastatic breast cancer were enrolled in the study．All patients were given 25mg/m2of vinorelbine on d1 and d8,combined with 2 000mg/m2of capecitabine daily from d1 to d14．The combined chemotherapy was repeated every 21d as one cycle．Patients received a minimal chemotherapy of two cycles or until disease progression．ResultsAll the 32 patients completed total 161 chemotherapy cycles with a median of 5 per patient．Adverse events and clinical efficacy were evaluated on all 32 patients．There were complete remission(CR)in 1 patient,partial remission(PR)in 9,stable disease(SD)in 13 and progression of disease(PD) in 9．The overall response rate(CR+PR)was 31．2%and the disease control rate(DCR)was 71．9%．The median time to progression(TTP)was 8．3 months,1-year and two-year survival rate was 66．9%and 38．4%,respectively．The most commonly observed adverse events were bone marrow depression and hand-foot syndrome and angeitis．No mortality occurred during the treatment．ConclusionVinorelbine combined with capecitabine is an effective and safe chemotherapeutic regimen for anthracy-cline-and taxane-failure metastatic breast cancer and the adverse reactions are well tolerated．

Breast cancer Vinorelbine Capecitabine

2013-07-18）

（本文編輯：胥昀）

315040 寧波，鄞州人民醫(yī)院腫瘤放化療中心