中藥誘導(dǎo)分化治療腫瘤的研究現(xiàn)狀

楊 帆， 井明冉， 陳紅梅， 袁 萱， 鄭秋生*

（1.石河子大學(xué)藥學(xué)院， 新疆特種植物藥資源教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，新疆 石河子 832002； 2.石河子市藥檢所， 新疆 石河子 832002； 3.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院， 甘肅 蘭州 730030）

［綜 述］

中藥誘導(dǎo)分化治療腫瘤的研究現(xiàn)狀

楊 帆1， 井明冉2， 陳紅梅1， 袁 萱3， 鄭秋生1*

（1.石河子大學(xué)藥學(xué)院， 新疆特種植物藥資源教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，新疆 石河子 832002； 2.石河子市藥檢所， 新疆 石河子 832002； 3.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院， 甘肅 蘭州 730030）

中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化是治療腫瘤發(fā)展的一個(gè)新的領(lǐng)域。本文主要就來自中藥的的單一化合物、單味或復(fù)方中藥對(duì)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化作用的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了回顧， 并對(duì)存在的問題和應(yīng)用前景進(jìn)行討論。 作者查閱了 1994—2012年的相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步探討中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的機(jī)制。中藥從整體出發(fā)，以多靶點(diǎn)、多途徑、多種方式作用于惡性腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞分化，對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞的負(fù)影響較小。研究中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，可以為發(fā)現(xiàn)與研究腫瘤誘導(dǎo)分化劑開辟了新的思路和方法，同時(shí)也能夠?yàn)橹兴幹委熌[瘤提供了嶄新的研究途徑。

中藥；腫瘤；分化；信號(hào)通路

最近幾年，世界醫(yī)療界研究的熱門話題之一是借助分子生物學(xué)技術(shù)為研究手段，以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化來討論腫瘤的中藥治療問題。 誘 導(dǎo)分化 (induction of differentiation)是指惡性腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)外分化誘導(dǎo)劑作用下，向正常或接近正常細(xì)胞方向分化逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象，誘導(dǎo)分化治療打破了“腫瘤細(xì)胞一旦生成就永遠(yuǎn)是腫瘤細(xì)胞［1］” 的說法， 彌補(bǔ)了傳統(tǒng)化療的不足，也為中藥抗腫瘤作用的研究提供了新思路。其特點(diǎn)在于不殺傷腫瘤細(xì)胞，而是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化為正常或接近正常的細(xì)胞［2-7］。 中藥作用于機(jī)體可以非特異性地提高機(jī)體的免疫水平，促進(jìn)機(jī)體正常的生理功能，誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞分化為正常細(xì)胞。中醫(yī)藥這種辯證論治的概念，從整體出發(fā)，既考慮了局部的治療，又對(duì)患者的全身狀況進(jìn)行系統(tǒng)的調(diào)理，扶正祛邪，標(biāo)本兼治，顯示了中藥誘導(dǎo)惡性腫瘤分化的巨大潛力，所以本文就中藥誘導(dǎo)惡性腫瘤分化的現(xiàn)狀做一簡要綜述。

1 腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞分化的關(guān)系

發(fā)育生物學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為腫瘤本身是一種分化障礙的疾病，是在分化過程中由于正?；蚬δ苁芸赜阱e(cuò)誤的表達(dá)程序所致［8］。 自然界大多數(shù)生物是由一個(gè)受精卵分裂成胚胎細(xì)胞，再由胚胎細(xì)胞分化成各種具有特殊功能的細(xì)胞，并進(jìn)一步分化成各種組織與器官。這個(gè)過程是一個(gè)嚴(yán)密調(diào)節(jié)的程序控制過程，細(xì)胞在發(fā)生可識(shí)別分化之前，基因是有選擇有秩序地被抑制或者激活，從而決定了細(xì)胞未來的發(fā)育命運(yùn)，向著特定的方向分化，多數(shù)情況下終末細(xì)胞不再具有增殖能力，而有些細(xì)胞喪失某些終末分化細(xì)胞的性狀，在不同程度上缺乏正常細(xì)胞成熟的形態(tài)和完整的功能，對(duì)正常的分化調(diào)節(jié)機(jī)制缺乏反應(yīng)，最終變成無限增殖的腫瘤細(xì)胞，可以認(rèn)為，惡性腫瘤是細(xì)胞分化和胚胎發(fā)育過程中分化障礙的一種異常表現(xiàn)［9］。

也有證據(jù)顯示腫瘤通常來自于一些未分化或微分化的干細(xì)胞， 在組織更新時(shí)產(chǎn)生的異常分化。 Roya等［10］認(rèn)為腫瘤可能是干細(xì)胞在自我更新過程中由于多基因突變以及一些蛋白的異常表達(dá)，細(xì)胞失去正常調(diào)控而停止在分化的某一階段，從而無限制增殖。但腫瘤也可能發(fā)生在這幾種細(xì)胞內(nèi)。例如前體細(xì)胞，進(jìn)一步分化的細(xì)胞，在干細(xì)胞階段可能已發(fā)生基因多位點(diǎn)突變，長期積累，我們所說的干細(xì)胞在分化成熟的進(jìn)程中，在某一階段再一次受到誘變物的刺激，就進(jìn)一步發(fā)展為質(zhì)的變化，也就是我們所說的腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞在一定比例上也存在著部分分化，甚至完全分化的子代細(xì)胞。證明如果給腫瘤細(xì)胞一定的條件，它們可能分化成為接近正常細(xì)胞又或者是正常細(xì)胞，這為腫瘤的誘導(dǎo)分化治療提供了可靠的理論依據(jù)。

在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中， 活性氧 (ROS) 扮演著重要的角色［11-16］。 細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量的 ROS 時(shí)， ROS 可能攻擊細(xì)胞內(nèi)的DNA， 導(dǎo)致 DNA損傷， 如果這種損傷得不到機(jī)體免疫防御系統(tǒng)的監(jiān)視、修復(fù)，機(jī)體便不可避免的發(fā)生腫瘤。

2 中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

從很早以前我國就有中醫(yī)藥對(duì)惡性腫瘤的治療，有許多治療方法和經(jīng)驗(yàn)可以借鑒。近年來不少學(xué)者使用某些中藥對(duì)惡性腫瘤的誘導(dǎo)分化進(jìn)行了探索。由于中藥成分復(fù)雜，中藥在誘導(dǎo)腫瘤分化方面的作用機(jī)制尚不明確。

2.1 中藥有效成分誘導(dǎo)腫瘤分化 目前， 在中藥治療腫瘤細(xì)胞分化的研究方面，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)中藥提取的單一化合物的藥理作用進(jìn)行了研究，不同化合物對(duì)不同的腫瘤細(xì)胞株和作用靶點(diǎn)有所不同， 結(jié)果見表1。

表1 中藥有效成分誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

中藥對(duì)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化治療，其評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)是分化指標(biāo)的出現(xiàn)，腫瘤惡性表征的消失。應(yīng)該綜合研究細(xì)胞的形態(tài)、功能以及生物學(xué)行為三個(gè)方面的指標(biāo)，所觀察的分化指標(biāo)應(yīng)充分反映分化特征，只研究其中某項(xiàng)指標(biāo)，無法證明腫瘤細(xì)胞分化的可靠性。表1概括了來自中藥有效成分誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的研究情況。這些化合物作用于癌細(xì)胞后，能誘導(dǎo)癌細(xì)胞出現(xiàn)分化現(xiàn)象，癌細(xì)胞向近似正常細(xì)胞方向發(fā)生分化。以上這些化合物的結(jié)構(gòu)，可以發(fā)現(xiàn)其中大部分都含有羥基，具有抗氧化的作用。說明調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)與誘導(dǎo)腫瘤分化關(guān)系密切。細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、壞死等現(xiàn)象密切相關(guān)，正常生理情況下， 體內(nèi) ROS不斷產(chǎn)生和清除， 而在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中細(xì)胞內(nèi) ROS的產(chǎn)生和清除失衡。 因此利用外源抗氧化物調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)，可能會(huì)改變其分化狀態(tài)。為中藥誘導(dǎo)分化治療惡性腫瘤提供了新思路，也為篩選新的抗癌藥物提供了理論依據(jù)。

新疆特種植物藥資源教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室對(duì)異甘草素［isoliquiritigenin， ISL］ 能夠誘導(dǎo)腫 瘤細(xì)胞分化 的 抗腫瘤作用進(jìn)行了全面的研究。 李德芳等［28］發(fā)現(xiàn)異甘草素能夠誘導(dǎo)HL-60 細(xì)胞分化， 并且呈時(shí)間及劑量依賴性， 10 μg/mL異甘草素處理72 h后， 細(xì)胞分化程度最大。 此外， 素在口服高劑量 20 μg/mL時(shí)， 能抑制荷瘤小鼠 U14和宮頸癌 S180細(xì)胞的增值并且當(dāng)異甘草素與環(huán)磷酰胺聯(lián)用時(shí)， 20 mg/kg和40 mg/kg有增效減毒作用。

陳紅梅等［29］發(fā)現(xiàn) NADPH氧化酶在異甘草素誘導(dǎo) HL-60 細(xì)胞分化過程中發(fā)揮重要的作用， 這與 NADPH氧化酶產(chǎn)生的超氧陰離子有關(guān)。此外，細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的變化可能是異甘草素誘導(dǎo) HL-60 細(xì)胞分化的另一個(gè)原因， 這與核 因 子 NF-E2 相 關(guān) 因 子 (Nrf2)-抗 氧 化 反 應(yīng) 元 件 (ARE) 通路的激活有關(guān)。

2.2 中藥復(fù)方誘導(dǎo)腫瘤分化 中藥復(fù)方制劑能直接作用于腫瘤細(xì)胞或調(diào)節(jié)腫瘤患者的免疫功能，從而增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。中藥復(fù)方制劑中含有多種生物活性的成分，因此，抗腫瘤作用是非常廣泛，它既能抑制腫瘤細(xì)胞的增生、凋亡和誘導(dǎo)分化，增強(qiáng)宿主免疫功能，又能抑制腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移和腫瘤新生血管形成，還可以減少化療不良反應(yīng)，抑制腫瘤耐藥性并且能減輕腫瘤炎癥等多環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。中藥各個(gè)有效成分之間相互協(xié)同、多靶點(diǎn)的作用于腫瘤細(xì)胞。

楊新中等［30］研究的中藥復(fù)方制劑 ( 苦參、 黃芪、 雄黃當(dāng)歸等藥物組成)作用于人早幼粒白血病細(xì)胞株時(shí)發(fā)現(xiàn)該復(fù)方制劑可以抑制人早幼粒白血病細(xì)胞株的增殖，能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，當(dāng)腫瘤細(xì)胞分化后，我們可以發(fā)現(xiàn)細(xì)胞NBT還原能力增強(qiáng)。 同時(shí)， 吞噬能力也在不斷增強(qiáng)， 其細(xì)胞的分化率和吞噬功能與維甲酸相當(dāng)。綜上所述，該中藥抗癌復(fù)方制劑能夠誘導(dǎo)人早幼粒白血病細(xì)胞株分化。黃世林等［31］研究的復(fù)方青黛片 ( 丹參、 青黛、 雄黃、 太子參等)也有類似的作用。

董軍等［32］用益氣養(yǎng)陰方 ( 黃精、 生地黃、 女貞子各24 g， 蒲公英、 小薊、 白花蛇舌草、 太子參、 黃芪、 半枝蓮各 30 g， 麥冬、 天冬各 15 g， 茯苓、 白術(shù)各 12 g， 旱蓮草 18 g， 甘草 5 g) 給 L7217白血病小鼠灌胃 7 d 后， 小鼠血液中的核細(xì)胞數(shù)和對(duì)照組相比明顯降低。在油鏡下我們能夠觀察到這些形態(tài)學(xué)變化:大多數(shù)核細(xì)胞是成熟的分葉核粒細(xì)胞，細(xì)胞核畸形并且呈分葉狀，粒細(xì)胞的顆粒逐漸消失，同時(shí)淋巴細(xì)胞漿逐漸減少，細(xì)胞核與細(xì)胞漿的比例明顯上升。 這些可以證明益氣養(yǎng)陰方能夠誘 導(dǎo) L7217白血病癌細(xì)胞分化。

紫龍金片［33-37］(原名白龍片) 從細(xì)胞的分子水平來研究中藥復(fù)方對(duì)惡性腫瘤的分化治療。它通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期以及相關(guān)基因 (癌基因、 抑癌基因)， 調(diào)控細(xì)胞周期蛋白(Cyclin) 、 周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 和周期蛋白激酶抑制因子 (CKI) 等， 對(duì)細(xì)胞分化和去惡化相關(guān)基因以及細(xì)胞周期引擎分子進(jìn)行調(diào)控，從而使周期失控的癌細(xì)胞恢復(fù)至正常的周期節(jié)律。

王國紅等［38］在人成骨肉瘤細(xì)胞 MG-63 的誘導(dǎo)分化 中，使細(xì)胞發(fā)生 G0/G1期阻滯， 下調(diào)細(xì)胞中癌基因 c-fos、 c-myc的表達(dá)， 上調(diào)抑癌基因 Rb 和 p27 的表達(dá)， 從而證明中藥有效成分人參皂苷 Rg1、 肉桂酸、 丹參酮ⅡA及其組合誘導(dǎo)人成骨肉瘤細(xì)胞終末分化與細(xì)胞周期有關(guān)。

胡向陽等［39］依據(jù)丹參、 藜蘆水煎液和經(jīng)大鼠丹參、 藜蘆含藥血清對(duì)體外培養(yǎng)的 MSCs向神經(jīng)元樣細(xì)胞誘導(dǎo)分化作用， 在丹參誘導(dǎo) MSCs向神經(jīng)元樣細(xì)胞分化研究基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)丹參和藜蘆這一對(duì)相反中藥飲片在一起共煎后，誘導(dǎo)MSCs向神經(jīng)元樣細(xì)胞分化效應(yīng)優(yōu)于丹參單獨(dú)使用。

杜垚森［40］發(fā)現(xiàn)小柴胡湯、 黃芩、 柴胡以及黃芩柴胡配伍在體外均有誘導(dǎo) HL-60 細(xì)胞分化作用， 柴胡皂苷 d 與黃芩苷組成的配伍組， 在墨汁吞噬實(shí)驗(yàn)， NBT還原實(shí)驗(yàn)、 免疫組化的檢測(cè)上，效果是最明顯的，說明其有可能是小柴胡湯發(fā)揮誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化作用的有效部位。

腫瘤并非單一性疾病，而是一個(gè)以許多細(xì)胞異常增生的病理改變?yōu)樘卣鞯亩喾N疾病的統(tǒng)稱。導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生的原因也是非常多的，而中藥復(fù)方及其制劑以益氣養(yǎng)陰、調(diào)補(bǔ)脾腎、清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀為立法，具有多方位、多靶點(diǎn)、不易產(chǎn)生耐藥等優(yōu)勢(shì)，符合腫瘤多因素、多環(huán)節(jié)致病的機(jī)理。與單味中藥不同的是中藥復(fù)方是根據(jù)辨證結(jié)果論治，多味中藥組合，在某一癥狀的疾病型中效果突出。但是目前誘導(dǎo)腫瘤分化的復(fù)方中藥不足情況是比較少的結(jié)合具體證候模型，所以難以表現(xiàn)出復(fù)方中藥的優(yōu)點(diǎn)，因而進(jìn)展緩慢，并且影響中藥現(xiàn)代化的進(jìn)程和步伐。

3 中醫(yī)藥誘導(dǎo)分化的機(jī)制

中藥誘導(dǎo)腫瘤分化可能有以下方面作用:

3.1 中藥的有效成分可以影響細(xì)胞周期， 使細(xì)胞周期的G0/G1期比例增加而 G2/M期或 S 期比例下降， 影響腫瘤細(xì)胞的增殖與分化過程。 扶正抑瘤湯 (由黃芪、 當(dāng)歸、 莪術(shù)、 墓回頭等組成) 對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制靶點(diǎn)在 DNA合成的S期， 能夠抑制S期的腫瘤細(xì)胞的增值， G1期向 S期進(jìn)程的腫瘤細(xì)胞的 DNA合成和復(fù)制受到阻礙， 從而造成 G0/G1期細(xì)胞的阻滯，S期細(xì)胞的比例下降，使腫瘤細(xì)胞的增殖速度變慢［41］。

3.2 中藥作用于腫瘤細(xì)胞， 使細(xì)胞內(nèi)或血漿中 cAMP水平增高或 cAMP/cGMP比值增高。 在一些研究中發(fā)現(xiàn)， 腫瘤的形成的另一種機(jī)制是由于控制細(xì)胞增殖、分化的信息傳遞通路中某一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生異常從而引起細(xì)胞生長過度。其中由 G蛋白介導(dǎo)的環(huán)磷腺苷酸-蛋白激酶 A(CAMP-PKA)與二酰基甘油-蛋白激酶 C(DNG-PKC) 兩條信號(hào)系統(tǒng)是非常重要的。 DNG-PKC信號(hào)系統(tǒng)能夠促使腫瘤細(xì)胞 DNA合成不斷增加， 對(duì)細(xì)胞增殖起到正調(diào)作用， 而 CAMP-PKA對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖能夠起到負(fù)調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)其分化。顧奎興［42］使用中藥 復(fù) 方 白 龍 片 可 使 人 胃 癌 MGC80-3 細(xì) 胞 內(nèi)cAMP-PKA信息系上調(diào) ( 促進(jìn)細(xì)胞分化， 抑制細(xì)胞增殖)，而使 DAG-PKC系統(tǒng)下調(diào) (促進(jìn) DNA合成， 促使細(xì)胞增殖)， 從而抑制胃癌細(xì)胞的不良分化和增殖。

3.3 中藥能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的關(guān)鍵是可以影響細(xì)胞內(nèi)酶的活性。 這些作用可能是通過細(xì)胞內(nèi) ROS起作用的。ROS可作為一種第二信使通過氧化一些關(guān)鍵靶分子 (如上述的 cAMP、 PKC) 調(diào)節(jié)多種進(jìn)程， 這些靶分子的氧化為MAPK信號(hào)通路的活化提供了必要的磷酸化條件， 從而為促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化開辟了一條 “綠色通道”， 除此之外，端粒酶的激活可以導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，端粒酶的活性的降低，可以中斷細(xì)胞周期進(jìn)程，因此，端粒長度的穩(wěn)定和端粒酶的激活導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞的生長和增殖［43］。

3.4 撒亞蓮等［44］假說川芎嗪誘導(dǎo)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞的機(jī)制可能與川芎嗪是特異性鈣離子通道阻斷劑能阻斷鈣離子通道有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)中，黃芩苷誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞 C17.2 向神經(jīng)元分化的機(jī)制與 ERK通路的激活有關(guān)。 在誘導(dǎo)神經(jīng)元分化的過程中， ER-β選擇性激活劑甘草苷元能夠使新生大鼠腦組織原代培養(yǎng)物中 Notch-2 基因轉(zhuǎn)錄與表達(dá)不斷降低， STAT705 位酪氨酸磷酸化水平也在降低， 說明黃芩苷也在誘導(dǎo)分化過程中涉及到 JAK/ STAT信號(hào)通路［45］。

4 小結(jié)與展望

研究中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化為尋找和研究高效低毒的腫瘤誘導(dǎo)分化劑提供了思路和途徑，也為中藥治療腫瘤開辟了新的研究領(lǐng)域。單味中藥及其復(fù)方制劑通過各個(gè)有效成分相互協(xié)同作用于腫瘤細(xì)胞，致使我們對(duì)傳統(tǒng)中藥誘導(dǎo)分化的腫瘤細(xì)胞機(jī)制的研究缺乏深入的探討。而且目前我們主要采取細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)來誘導(dǎo)用中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，其優(yōu)點(diǎn)在于分化實(shí)驗(yàn)重復(fù)性高，是中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的體內(nèi)分化實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)。但腫瘤細(xì)胞株的生物學(xué)特性與體內(nèi)腫瘤存在著非常明顯的差異，單是依靠體外實(shí)驗(yàn)尚不能反映體內(nèi)腫瘤客觀的生物行為，所以我們還需要在以上欠缺的方面更深入的研究，期待具有純天然的中藥為惡性腫瘤的分化治療做出一定的貢獻(xiàn)。

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R285.5

:A

:1001-1528(2014)02-0367-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.02.033

2013-03-14

國 家 自 然 科 學(xué) 金 (81260338) ； 教 育 部 新 世 紀(jì) 優(yōu) 秀 支 持 計(jì) 劃 (NCET-10-0967) ； 新 疆 生 產(chǎn) 建 設(shè) 兵 團(tuán) 杰 出 青 年 基 金(2011CD006)； 國際交流與合作項(xiàng)目 (2012BC001)

楊 帆 (1986—) ， 女， 碩士生， 從事腫瘤藥理工作。 Tel:18040833286， E-mail:1412613260@qq.com

*通信作者: 鄭秋生 (1968—) ， 男， 博士后， 教授， 博士生導(dǎo)師， 從事藥理學(xué)工作。 Tel:13999328286， E-mail:zqsyt@sohu.com