運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁癥的影響及干預(yù)研究

劉志剛

運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁癥的影響及干預(yù)研究

劉志剛

抑郁癥不僅是大腦功能上的失調(diào)，抑郁患者突觸間隙單胺類遞質(zhì)與其受體功能下降，海馬體積明顯縮小，還伴隨著認(rèn)知功能的下降?？挂钟羲幬锟刻岣咄挥|間隙5-HT的含量或增強(qiáng)其受體的功能發(fā)揮抗抑郁作用。而運(yùn)動(dòng)主要通過VGF、內(nèi)啡肽、VEGF、BDNF、IGF-1和5-TH來發(fā)揮抗抑郁作用。本文就抑郁癥發(fā)病機(jī)制、藥物及運(yùn)動(dòng)的抗抑郁作用進(jìn)行闡述。

抑郁癥；運(yùn)動(dòng)；認(rèn)知；VGF；BDNF；5-TH

抑郁癥是一種常見的心境障礙，有單相抑郁（unipolar depression）和雙相抑郁（雙相情感障礙，bipolar affective disorder，BAD）之分。單相抑郁癥以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，又分為輕性抑郁（hypo depression）和重癥抑郁（major depressive disorder，MDD）。臨床癥狀典型的表現(xiàn)包括三個(gè)維度活動(dòng)的降低：情緒低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退，典型的抑郁心境還具有晨重夜輕節(jié)律的特點(diǎn)，即情緒低落在早晨較為嚴(yán)重，而傍晚時(shí)可有所減輕；雙相情感障礙又被稱為躁郁癥，即躁狂-抑郁癥。是指既有躁狂（極度欣快）或輕躁狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作的一類心境。其特點(diǎn)是從一個(gè)情感極端（抑郁）轉(zhuǎn)換到另一個(gè)極端（躁狂）——反復(fù)循環(huán)、交替出現(xiàn)，或以混合方式存在。抑郁癥嚴(yán)重影響患者的社會(huì)功能，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺念頭和行為，是精神科自殺率最高的疾病。多數(shù)病例有反復(fù)發(fā)作的傾向，每次發(fā)作大多數(shù)可以緩解，部分可有殘留癥狀或轉(zhuǎn)為慢性。很多觀念認(rèn)為抑郁癥只不過是一種“心理感冒”、“鬧情緒”，或者僅僅是大腦功能失調(diào)，而無器質(zhì)性的

病變。但近來的許多研究證明抑郁癥不僅僅是腦部功能性疾病，抑郁癥患者可能伴隨著腦細(xì)胞代謝和結(jié)構(gòu)上的改變。伴隨著腦部的病變，抑郁癥患者不僅僅是情緒上出現(xiàn)問題，而且還會(huì)產(chǎn)生較為嚴(yán)重的認(rèn)知障礙。運(yùn)動(dòng)有明顯的抗抑郁作用，一定強(qiáng)度、時(shí)間和頻度的運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁癥有著顯著的影響。

1 抑郁癥患者腦內(nèi)和血清BDNF濃度下降

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）是一類在中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生和功能維持中發(fā)揮重要作用的蛋白質(zhì)因子，其分子單體是由119 個(gè)氨基酸殘基組成的分泌型成熟多肽，蛋白等電點(diǎn)為9.99，分子量為13.15kD，為一種堿性蛋白質(zhì)。生理狀態(tài)下幾乎均由神經(jīng)元合成，病理?xiàng)l件下活化的星形細(xì)胞也是其重要來源。BDNF廣泛分布于腦和外周血中。血清BDNF含量較血漿高200 倍[1]。血漿及血清中的BDNF主要儲(chǔ)存在血小板，血小板前身及巨噬細(xì)胞雖不能合成BDNF，但能夠主動(dòng)地吸收來源于腦組織及其他器官的BDNF儲(chǔ)存。在腦中主要分布在海馬、杏仁核、紋狀體和皮質(zhì)，其中尤以海馬含量最高。

BDNF通過作用于相應(yīng)的高親和力酪氨酸激酶受體B （Tyrosine kinase B，Trk B）產(chǎn)生各自的生物學(xué)效應(yīng)。BDNF 對(duì)5-HT神經(jīng)元生長和再生具有重要作用[2]，5-HT等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)作為具有廣泛生物學(xué)活性的物質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與許多生物反應(yīng)，如睡眠、精神活動(dòng)、情緒反應(yīng)等。臨床資料顯示，抑郁癥患者血清BDNF含量下降[2]，可能涉及抑郁癥的發(fā)病和治療機(jī)制。在發(fā)育期，它主要承擔(dān)多種神經(jīng)元的存活生長及誘導(dǎo)分化的作用，也可影響神經(jīng)突觸極性的建立，以及幼稚神經(jīng)元的遷移過程；在成年期，BDNF主要通過影響神經(jīng)元的可塑性，對(duì)神經(jīng)元起再生修復(fù)及保護(hù)作用[3]。近年來BDNF 與抑郁障礙的相關(guān)性研究很多，BDNF參與抑郁障礙的發(fā)病、治療和預(yù)后等[4，5，6]。BDNF主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)，集中分布在海馬、杏仁核和皮質(zhì)，具有刺激和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長分化、維持神經(jīng)細(xì)胞存活和正常功能的作用，在活性依賴的突觸修飾、聯(lián)系和效能中起到調(diào)控作用。BDNF是參與神經(jīng)元生存的一個(gè)中介，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT神經(jīng)元的可塑性，是神經(jīng)可塑性的分子標(biāo)記物，參與抑郁障礙的病理生理過程[7]。另外，BDNF 還可以增強(qiáng)突觸間遞質(zhì)的釋放，加強(qiáng)突觸聯(lián)系；刺激成年神經(jīng)元的軸突和樹突出芽；調(diào)節(jié)合成代謝，增加神經(jīng)元胞體的大小。最新研究顯示[8]，BDNF不僅可以調(diào)節(jié)乙酰膽堿、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的衰亡和對(duì)抗損傷學(xué)性刺激，還是影響情緒與行為的重要因素，對(duì)應(yīng)激條件下學(xué)習(xí)記憶及外顯行為的改變產(chǎn)生重要影響。

采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清BDNF，并用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）評(píng)定患者抑郁程度及療效，發(fā)現(xiàn)中重度抑郁癥患者血清BDNF水平較對(duì)照組均有明顯下降，且抑郁程度與BDNF 水平負(fù)相關(guān)。治療后，中重度患者血清BDNF水平均明顯升高[9]。對(duì)抑郁癥患者尸檢也顯示其腦部BDNF含量明顯下降。關(guān)于抑郁癥患者外周血BDNF水平的一項(xiàng)Meta分析顯示，重性抑郁障礙患者外周血清BDNF 水平異常低，但經(jīng)抗抑郁治療后升高 雙相障礙患者外周血BDNF水平的Meta分析亦顯示其異常減低，經(jīng)治療后增加[10]。在腦卒中患者中也發(fā)現(xiàn)在其康復(fù)期血清BDNF水平與其抑郁程度呈現(xiàn)直線負(fù)相關(guān)關(guān)系，而且腦卒中恢復(fù)期血清BDNF的含量越低，腦卒中后抑郁程度越重[11]。目前有研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者海馬部位及前額葉皮層部位BDNF水平明顯減少[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，給予抗抑郁藥物治療，能夠增加海馬區(qū)域BDNF的表達(dá)。對(duì)重癥抑郁癥患者死后大腦尸檢發(fā)現(xiàn)：長期服用抗抑郁藥的患者海馬區(qū)BDNF表達(dá)增加，服用過抗抑郁藥的重癥抑郁患者海馬區(qū)BDNF免疫反應(yīng)性比未服藥者增強(qiáng)。

2 抑郁癥患者海馬體積縮小

海馬結(jié)構(gòu)（hippocampal formation, HPF） 由位于人腦邊緣葉深部的一對(duì)古皮質(zhì)構(gòu)成，主導(dǎo)人腦短期記憶的存儲(chǔ)，參與學(xué)習(xí)、記憶和情感等活動(dòng)。抑郁癥患者海馬體積明顯縮小以及神經(jīng)可塑性受到損傷而且再次復(fù)發(fā)的患者損傷更明顯[13]。對(duì)抑郁癥的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)了海馬存在神經(jīng)可塑性的變化。在抑郁癥發(fā)病早期海馬功能開始出現(xiàn)異常，在持續(xù)的抑郁應(yīng)激下海馬神經(jīng)元及其營養(yǎng)因子受損隨病程延長而其結(jié)構(gòu)亦發(fā)生異常，海馬神經(jīng)元損傷會(huì)隨著抑郁癥病程的延長而加劇，相應(yīng)產(chǎn)生導(dǎo)致海馬容積的結(jié)構(gòu)與功能損傷也漸明顯。最終使得抑郁癥海馬體積減小且隨病程延長這也提示抑郁癥早期干預(yù)可能避免海馬發(fā)生不可逆性結(jié)構(gòu)變化。

采用核磁共振成像（MRI）對(duì)首發(fā)抑郁癥患者進(jìn)行腦部海馬容積的測量發(fā)現(xiàn)，治療前病例組的雙側(cè)海馬絕對(duì)容積以及相對(duì)容積均低于正常對(duì)照，組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）；病例組海馬絕對(duì)容積與病程高度相關(guān)，病例組治療后雙側(cè)海馬絕對(duì)容積及相對(duì)容積較治療前增加且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）[14]；亦有人的研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者左側(cè)海馬較右側(cè)小，雙側(cè)海馬尾部體積明顯小于正常組[15][16]，并認(rèn)為抑郁癥患者海馬縮小的原因之一可能是神經(jīng)元喪失和樹突萎縮[17]。國外學(xué)者用免疫組化的方法研究抑郁癥患者尸體海馬顆粒神經(jīng)元的數(shù)量，并用體視學(xué)的方法測算海馬齒狀回容積，發(fā)現(xiàn)生前未經(jīng)治療的抑郁癥患者海馬齒狀回容積及顆粒神經(jīng)元數(shù)量都比正常對(duì)照組和經(jīng)抗抑郁藥物治療的抑郁組均少[18]。尸檢還發(fā)現(xiàn)長期抑郁患者和復(fù)發(fā)型抑郁患者海馬總?cè)莘e顯著小于正常對(duì)照組[19]。

3 抑郁癥對(duì)腦認(rèn)知功能的影響

國內(nèi)外大量研究發(fā)現(xiàn)，抑郁障礙患者除情緒障礙外，還伴有認(rèn)知功能障礙。尤其是雙相抑郁患者理解記憶及執(zhí)行功能比單相抑郁患者損害較重[20]。這是抑郁障礙患者即使在緩解期內(nèi)仍不能恢復(fù)社會(huì)功能的主要原因之一[21]。威斯康星卡片分類測驗(yàn)（Wisconsin Card Sorting Test，WCST），可用于測定人的抽象能力、概念形成、選擇性記憶和認(rèn)知過程的轉(zhuǎn)移能力，評(píng)估額葉功能，是目前公認(rèn)能較好反映認(rèn)知功能的測定方法之一。應(yīng)用WCST對(duì)抑郁障礙患者、患者Ⅰ級(jí)親屬及健康志愿者的測試表明，抑郁障礙患者及其Ⅰ級(jí)親屬均存在認(rèn)知功能的損害[22]。對(duì)抑郁癥認(rèn)知功能障礙的研究，國內(nèi)外學(xué)者有兩種不同的結(jié)果。一種是認(rèn)為抑郁癥的認(rèn)知功能障礙是為特質(zhì)性而非狀態(tài)性。即認(rèn)為抑郁癥患者的認(rèn)知功能障礙可能獨(dú)立于抑郁癥狀之外，認(rèn)為這種特質(zhì)性即使在抑郁緩解期內(nèi)也會(huì)影響到其社會(huì)功能的恢復(fù)。Marcos等[23]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性抑郁癥患者在恢復(fù)期與對(duì)照組相比，仍存在視覺記憶、延遲邏輯記憶、延遲視覺記憶、木塊圖和配對(duì)學(xué)習(xí)方面的損害，提出抑郁癥認(rèn)知損害為特質(zhì)性而非狀態(tài)性。Deglinnocenti等[24]也認(rèn)為抑郁癥患者的執(zhí)行功能比正常人有普遍的損害，但WCST成績與抑郁無相關(guān)性，認(rèn)知能力與抑郁的嚴(yán)重程度和抑郁癥狀無關(guān)，抑郁癥狀以不同的方式影響不同的執(zhí)行功能。另一種觀點(diǎn)則是認(rèn)為抑郁癥認(rèn)知功能障礙特質(zhì)性和狀態(tài)性均存在。證據(jù)是有些抑郁癥患者治療前后WCST的總測驗(yàn)次數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)、詞匯流暢測驗(yàn)、聯(lián)想學(xué)習(xí)、相似、領(lǐng)悟和數(shù)字廣度測驗(yàn)與對(duì)照組相比差異均有顯著性，抑郁癥患者治療后WCST的總測驗(yàn)次數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)、詞匯流暢測驗(yàn)、聯(lián)想學(xué)習(xí)、相似、領(lǐng)悟和數(shù)字廣度測驗(yàn)與對(duì)照組相比仍存在差異[25]。國內(nèi)多數(shù)研究支持后一種觀點(diǎn)，抗抑郁治療可以改善抑郁癥患者的工作記憶、注意和執(zhí)行功能，但治療后仍有顯著的認(rèn)知功能缺陷。即患者在治療后抑郁癥狀雖然得到明顯緩解，但WCST的分類數(shù)、總錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)與對(duì)照組相比，均存在顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p＜0.01）。這提示了抑郁癥認(rèn)知功能障礙的特質(zhì)性[26]。通過相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)WCST成績的改善與抑郁好轉(zhuǎn)有明顯的相關(guān)性，這提示了抑郁癥認(rèn)知障礙狀態(tài)性均存在。并認(rèn)為抑郁癥患者存在認(rèn)知功能損害與抑郁的嚴(yán)重程度有相關(guān)性。

4 抑郁癥患者認(rèn)知功能損害的可能機(jī)制

抑郁癥患者認(rèn)知功能的損害原因大致有以下幾種觀點(diǎn)：（1）努力加工假設(shè)與認(rèn)知速度假設(shè)。抑郁癥患者在自動(dòng)加工任務(wù)中的成績下降，而在需要努力的有意加工任務(wù)中成績無影響，說明抑郁癥認(rèn)知功能障礙主要與自動(dòng)加工任務(wù)中信息處理速度減慢有關(guān)[27]。（2）皮質(zhì)醇濃度的改變學(xué)說。抑郁癥患者血清皮質(zhì)醇濃度的升高在重性抑郁癥患者中與正常對(duì)照組的比較差異有顯著性，主要和記憶損害相關(guān)，顯示重性抑郁癥患者皮質(zhì)醇濃度的改變與認(rèn)知功能損害相關(guān)[28]。（3）海馬功能不足學(xué)說。大腦海馬主要負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)和記憶。抑郁癥患者海馬受損萎縮，會(huì)影響到其認(rèn)知功能。而抑郁癥患者海馬和前扣帶回部功能異常，也支持抑郁癥患者的認(rèn)知功能損害與海馬和前扣帶回功能抑制學(xué)假說。

5 抑郁癥的運(yùn)動(dòng)干預(yù)

大量研究顯示運(yùn)動(dòng)有明顯的抗抑郁作用，而且抑郁癥檢出率與運(yùn)動(dòng)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)頻度成負(fù)相關(guān)。運(yùn)動(dòng)的抗抑郁作用與其促神經(jīng)再生作用密切相關(guān)[29]，β-內(nèi)啡肽、VEGF、BDNF及5-HT可能在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)神經(jīng)再生中起重要作用。運(yùn)動(dòng)抗抑郁的機(jī)制并不十分清楚。大量研究顯示主要與VGF、內(nèi)啡肽、VEGF、BDNF、IGF-1和5-TH等有關(guān)。

5.1 VGF多肽

VGF是一種由神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞表達(dá)的多肽，是根據(jù)其相應(yīng)的基因名稱vgf命名的[30]。用神經(jīng)生長因子（NGF）刺激大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞（PC12 cells）后，發(fā)現(xiàn)一互補(bǔ)脫氧核糖核酸（cDNA）序列被迅速誘導(dǎo)、大量復(fù)制，由該基因序列轉(zhuǎn)錄出的mRNA 所編碼的多肽，即VGF。分子量約90kDa，在人類中由615個(gè)氨基酸組成，在大鼠和小鼠中由617個(gè)氨基酸組成。在成年大鼠腦內(nèi)，VGF mRNA 分布廣泛，在嗅覺系統(tǒng)、大腦皮質(zhì)、下丘腦、海馬大量表達(dá)，在脊髓和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元以及腎上腺髓質(zhì)亦可檢測到[31]。

VGF多肽可以產(chǎn)生長期的、持久的抗抑郁作用，與抗抑郁藥的作用類似[32]。而vgf基因表達(dá)失調(diào)可能是雙相情感障礙的病理生理基礎(chǔ)[33]。在大腦中表達(dá)的vgf基因與運(yùn)動(dòng)的抗抑郁作用有關(guān)。運(yùn)動(dòng)能夠激活vgf基因，運(yùn)動(dòng)過的小鼠大腦中vgf基因表達(dá)增強(qiáng)，并產(chǎn)生抗抑郁效果；而靜止不動(dòng)的小鼠大腦該基因表達(dá)較少，同時(shí)產(chǎn)生抑郁的效果。這一研究揭示了運(yùn)動(dòng)抗擊抑郁原理的直接證據(jù)，并強(qiáng)調(diào)了鍛煉的重要性。使用選擇性敲除vgf基因的小鼠進(jìn)行強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)和懸尾試驗(yàn)（慢性應(yīng)激造成抑郁癥模型），與正常組小鼠對(duì)照發(fā)現(xiàn)，vgf基因缺乏型小鼠在這兩個(gè)試驗(yàn)中的靜止不動(dòng)時(shí)間明顯增加，提示內(nèi)源性VGF多肽參與情緒調(diào)節(jié)；注射不同劑量 VGF多肽（AQEE-30），產(chǎn)生劑量相關(guān)性的抗抑郁作用[34]。

5.2 內(nèi)啡肽

內(nèi)啡肽（endorphin，EP）亦稱安多芬或腦內(nèi)啡，是一種內(nèi)成性（腦下垂體分泌）的類嗎啡生物化學(xué)合成物激素。它是一種由腦下垂體和脊椎動(dòng)物的丘腦下部所分泌的多肽，能與嗎啡受體結(jié)合，產(chǎn)生跟嗎啡、鴉片劑一樣有止痛和欣快感。內(nèi)啡肽有α、β、γ、δ四種類型。其中β內(nèi)啡肽大量存在于垂體中。在離體突觸阿片結(jié)合測定中，腦啡肽、α內(nèi)啡肽和γ內(nèi)啡肽具有同嗎啡一樣的活性，而β內(nèi)啡肽的活性則5-10倍于嗎啡。因此內(nèi)腓肽也被稱之為“快感荷爾蒙”而具有抗抑郁的效果。臨床研究也發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在血漿β-內(nèi)啡肽及其他神經(jīng)內(nèi)分泌異常，并可能存在β-內(nèi)啡肽的缺乏或功能缺陷。

β-內(nèi)啡肽與抑郁癥中的焦慮、恐懼、強(qiáng)迫癥以及軀體性焦慮和驚恐發(fā)作可能有關(guān)。國內(nèi)的學(xué)者發(fā)現(xiàn)電針治療抑郁顯效迅速與β-內(nèi)啡肽變化有關(guān)[35]。人體在從事一定量的運(yùn)動(dòng)時(shí)，體內(nèi)便會(huì)分泌腦內(nèi)啡。長時(shí)間、連續(xù)性的、中量至重量級(jí)的運(yùn)動(dòng)、深呼吸也會(huì)促進(jìn)分泌腦內(nèi)啡。長時(shí)間運(yùn)動(dòng)把肌肉內(nèi)的糖原耗竭，腦內(nèi)啡便會(huì)分泌，就會(huì)出現(xiàn)所謂的“跑步愉悅感”（runner's high）。這些運(yùn)動(dòng)包括跑步，游泳，越野滑雪，長距離劃船，騎單車，舉重，有氧運(yùn)動(dòng)舞或球類運(yùn)動(dòng)（例如籃球，足球或美式足球）。但并非所有的運(yùn)動(dòng)都會(huì)引起血漿β-內(nèi)啡肽的變化，這與運(yùn)動(dòng)的時(shí)間、強(qiáng)度、訓(xùn)練水平等有關(guān)。只有在運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度達(dá)到80％Vo2max以上血漿β-內(nèi)啡肽才明顯增加。運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度越大，血漿β-內(nèi)啡肽出現(xiàn)增加的時(shí)間越短，而且運(yùn)動(dòng)水平越高，增加越明顯。

5.3 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種重要的血管發(fā)育調(diào)節(jié)因子，VEGF可能是通過影響腦內(nèi)血管微環(huán)境來調(diào)控成年海馬神經(jīng)發(fā)生以及抗抑郁作用的。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大鼠自主跑轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)、豐富的環(huán)境（enriched environment，EE）以及空間迷宮訓(xùn)練都能夠促進(jìn)成年海馬神經(jīng)發(fā)生以VEGF表達(dá)增加[36]，而起到抗抑郁作用。除了作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，VEGF也可促進(jìn)腦皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞株的分裂增殖，可增加神經(jīng)細(xì)胞突起的數(shù)目和長度，促進(jìn)神經(jīng)生長，還可減輕海馬神經(jīng)元HN33細(xì)胞由于缺氧和營養(yǎng)剝奪等因素所導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡程度。故VEGF除了能促進(jìn)血管生長外，還可以直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，具有神經(jīng)營養(yǎng)與神經(jīng)保護(hù)作用。抑郁癥患者急性發(fā)作期，VEGF 的水平有所增加[37]；抗抑郁藥物可增加海馬的VEGF 水平和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，這與抗抑郁作用有關(guān)，阻斷VEGF，導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生消失，抗抑郁作用下降[38]。不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可引起大鼠大腦皮質(zhì)VEGF表達(dá)特異性增加，VEGF的表達(dá)強(qiáng)度與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度成正比[39]。提示 VEGF的增加可以促進(jìn)大腦皮質(zhì)血管的生成，改變血-腦屏障的通透性，而且可能對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞具有保護(hù)作用。經(jīng)過8周有氧訓(xùn)練后的大鼠，增加了VEGF 在海馬CA3 區(qū)的表達(dá)[40]。而運(yùn)動(dòng)可在缺血作用的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高海馬內(nèi)BDNF mRNA 水平[40]，這提示適度的運(yùn)動(dòng)可能有利于腦缺血后海馬神經(jīng)元功能的恢復(fù)。

5.4 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）

適量運(yùn)動(dòng)可以通過保護(hù)神經(jīng)元、促進(jìn)神經(jīng)再生和增加海馬BDNF的表達(dá)[41]來促進(jìn)腦可塑性。游泳、跑臺(tái)等運(yùn)動(dòng)方式能夠誘導(dǎo)BDNF表達(dá)增加[42]起到抗抑郁作用。運(yùn)動(dòng)可以上調(diào)慢性應(yīng)激大鼠海馬BDNF及其相關(guān)的神經(jīng)營養(yǎng)通路重要信號(hào)分子pERK 和VGF的表達(dá)[43]。這有利于保護(hù)應(yīng)激狀態(tài)下海馬結(jié)構(gòu)和功能的進(jìn)一步被破壞，促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)可塑性，從而起到抗抑郁作用。

5.5 胰島素樣生長因子（insulin-like growth factors, IGF-1）

近年來研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁治療在誘導(dǎo)海馬神經(jīng)發(fā)生的同時(shí)能夠提高外周循環(huán)IGF-1的水平，認(rèn)為外周循環(huán)IGF-1可能是影響海馬神經(jīng)發(fā)生以及抗抑郁作用的重要分子[44]。Carro等發(fā)現(xiàn)大鼠跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能夠促進(jìn)外周循環(huán)IGF-1會(huì)進(jìn)入大鼠海馬等部位被特定神經(jīng)元所吸收，認(rèn)為該效應(yīng)可能與頸動(dòng)脈注射IGF-1的作用機(jī)制相類似[45]。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的BDNF表達(dá)增加可能部分依賴于腦組織對(duì)外周循環(huán)IGF-1的吸收作用[46]。因此，運(yùn)動(dòng)可能是通過外周循環(huán)IGF-1的作用影響海馬神經(jīng)發(fā)生、BDNF的表達(dá)和抗抑郁過程的。另外，Nakajima等[47]發(fā)現(xiàn)跑轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)能夠降低慢性限制應(yīng)激對(duì)小鼠認(rèn)知功能以及海馬新生細(xì)胞增殖的損害作用，同時(shí)還能夠增加大腦皮層以及肝臟的IGF-1 mRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)。

5.6 5-羥色氨（5-HT）

跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可以提高大鼠中縫核色氨酸羥化酶（5-HT合成限速酶）水平。色氨酸負(fù)荷實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)，跑步能夠增加大鼠海馬的色氨酸的水平，雖然海馬5-HT水平?jīng)]有特異性增加，但色氨酸水平的提高可能會(huì)增加5-HT的合成進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)再生。對(duì)不同腦區(qū)運(yùn)動(dòng)鼠的研究表明，力竭性運(yùn)動(dòng)可增加腦內(nèi)各部位5-HT的合成與更新[48]。運(yùn)動(dòng)能夠顯著提高海馬5-HT水平并能有效減緩應(yīng)激導(dǎo)致的5-HT水平下降[49]，與抗抑郁藥有異曲同工效果。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激使海5-HT1A受體表達(dá)明顯下調(diào)，而運(yùn)動(dòng)能夠提高海馬5-HT1A受體表達(dá)。說明運(yùn)動(dòng)能夠有效的減緩應(yīng)激導(dǎo)致的5-HT受體表達(dá)下調(diào)，使其維持在正常水平。并推測其機(jī)制可能為：（1）運(yùn)動(dòng)提高海馬5-HT水平及5-HT1A受體表達(dá)，易化5-HT與5-HT1A受體結(jié)合的抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)，其作用可能是阻斷了大腦對(duì)某些厭惡事件和痛苦情緒體驗(yàn)的回憶；（2）5-HT1A受體是G蛋白偶聯(lián)受體，運(yùn)動(dòng)提高5-HT1A受體表達(dá)能激活其下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路腺苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸腺苷-C反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（AC-cAMP-CREB），最終使腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）生成增加達(dá)到減緩應(yīng)激性海馬損傷的目的。

6 總 結(jié)

抑郁癥不僅僅是腦部的功能性疾病，抑郁的發(fā)生與腦遞質(zhì)和受體（如5-HT及其受體）以及腦部海馬結(jié)構(gòu)上的改變密切相關(guān)。伴隨著腦部的病變，抑郁患者不僅是情緒上出現(xiàn)問題，而且還存在認(rèn)知上的障礙?？挂钟羲幬锟刻岣咄挥|間隙5-HT的含量或增強(qiáng)其受體的功能發(fā)揮抗抑郁作用。而運(yùn)動(dòng)主要通過VGF、內(nèi)啡肽、VEGF、BDNF、IGF-1 和5-TH來發(fā)揮抗抑郁作用。雖然抑郁患者存在的認(rèn)知障礙屬于特質(zhì)性或狀態(tài)性目前的研究觀點(diǎn)并不統(tǒng)一，但藥物或運(yùn)動(dòng)改善抑郁患者情緒的同時(shí)也提高了患者的認(rèn)知水平，盡管提高后的認(rèn)知水平與正常對(duì)照組仍然可能存在差異。抑郁癥是一種長期慢性的疾病，復(fù)發(fā)率高。采用復(fù)合療法治療抑郁癥可能比單純的藥物治療更有效。尤其是進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)和提高BDNF、VGF多肽在腦組織的表達(dá)是今后治療抑郁的可能手段。

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Study on the Impact of Exercise Intervention on Depression

LIU Zhi-gang

Depression is not only a disease of brain function disorders, but also synaptic cleft monoamine neurotransmitters and its receptors function decline. Depressed patients hippocampal volume is significantly reduced, accompanied by a decline in cognitive function. Antidepressant drugs by increasing the content of 5-HT in synaptic gap or enhance the function of its receptor play antidepressant effect. Exercise mainly through VGF, endorphins, VEGF, BDNF, IGF-1 and 5-TH play an antidepressant effect. This article reviewed the pathogenesis of depression, antidepressant effects of drugs and exercise.

Depression; Exercise; Cognitive; VGF; BDNF; 5-TH

5 結(jié) 論

1007―6891（2014）03―0043―05

G804.86

A

2013-10-09

玉溪師范學(xué)院 體育學(xué)院，云南 玉溪，653100。

Yuxi Normal University, Yunnan Yuxi, 653100, China.