布洛芬-煙酰胺共晶制備及其溶解度測(cè)定

沈致名，謝 闖，杜 威，尹秋響

（天津大學(xué)化工學(xué)院，國家工業(yè)結(jié)晶工程技術(shù)研究中心，天津300072）

作為一種新的藥物固體形式，藥物共晶是一種以氫鍵或者其他非共價(jià)鍵結(jié)合，有固定化學(xué)計(jì)量比的超分子化合物，其中氫鍵是共晶的主要結(jié)合方式[1-2]。組成共晶的物質(zhì)是活性藥物成分（API）和共晶形成物（CCF），其中，共晶形成物在室溫下一般是固體，活性藥物成分是分子或者離子化合物[1]。共晶在改善藥物物理化學(xué)性質(zhì)方面有很好的作用，它可以提高API的溶解度，增加滲透性和溶出速率等，且共晶穩(wěn)定性好，共晶的制備過程既省時(shí)又省錢，因此作為一種藥物新的制劑方式，共晶及其制備方法近年來得到了藥物研究界的廣泛關(guān)注[3-5]。

共晶的制備方法包括溶液法[6]、溶劑蒸發(fā)法[7]、熔融法[8]和研磨法[9]，其中溶液法由于設(shè)備簡(jiǎn)單、制備過程容易控制，是一種最適合工業(yè)上大規(guī)模制備藥物共晶的方法。

布洛芬是一種常見的消炎、解熱類鎮(zhèn)痛藥，但是由于其水溶性差，一般布洛芬片劑口服后溶出速率慢，在臨床中難以發(fā)揮很好的治療效果。為了適應(yīng)臨床要求，人們一直在研究布洛芬的新制劑[10]。多年來，人們?cè)噲D從尋找布洛芬的新晶型、鹽和溶劑化合物，以解決它的水溶性差等問題，但是只篩選出了幾種布洛芬鹽[11-12]，而且布洛芬鹽穩(wěn)定性差，藥效不佳[13]。Berry等[14]研究發(fā)現(xiàn)煙酰胺可與布洛芬形成共晶，為布洛芬新制劑的研究提供了一個(gè)新的方向。

Berry等[14]分別采用溶劑蒸發(fā)法和加晶種的慢速冷卻結(jié)晶法研究了布洛芬-煙酰胺共晶的制備過程。所使用的溶劑是乙醇或甲醇單一溶劑，因煙酰胺在兩種溶劑中的溶解度都較小，而布洛芬-煙酰胺共晶在兩種溶劑中的溶解度都很大，所以共晶制備過程的收率很低，不適合于工業(yè)上的大規(guī)模生產(chǎn)。

共晶制備過程中溶劑的選擇非常關(guān)鍵，最理想的溶劑是API和CCF在其中的溶解度相近，這樣從溶液中分離獲得共晶的可能性很大；若二者溶解度相差過大，特別是其中一種組分幾乎不溶，則得到共晶的可能性很小[15]。本研究通過大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于布洛芬和煙酰胺，難以找到符合這一要求的純?nèi)軇５绻捎煤线m體積配比的水-乙醇混合溶劑，可以達(dá)到減小布洛芬和煙酰胺溶解度差異的目的。應(yīng)用這一原理，成功實(shí)現(xiàn)了布洛芬-煙酰胺共晶的大規(guī)模制備。

為了提供布洛芬-煙酰胺共晶制備過程放大設(shè)計(jì)所需的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，本研究還在不同溫度下測(cè)定了布洛芬-煙酰胺共晶在乙醇-水混合溶劑中的溶解度，并用 Apelblat方程[16]對(duì)溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行了擬合。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1　試劑和儀器

布洛芬，煙酰胺（質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于99.0%，市售）；乙醇為色譜純?cè)噭ㄌ旖蚧瘜W(xué)試劑三廠）；去離子水，經(jīng)過復(fù)合去離子凈化系統(tǒng)過濾。

共晶制備實(shí)驗(yàn)裝置如圖1所示。儀器包括結(jié)晶器、機(jī)械攪拌和恒溫水浴等。

圖1　布洛芬-煙酰胺共晶制備裝置圖Fig.1 Setup for p reparation of ibuprofen-nicotinam ide cocrystal

1.2　實(shí)驗(yàn)過程

1.2.1　布洛芬-煙酰胺共晶制備

在293 K水浴恒溫下，將一定量的布洛芬和煙酰胺（物質(zhì)的量之比為1∶1）先后加入250 mL的結(jié)晶器中，再加入80 g乙醇-水混合溶劑，其中乙醇/水的體積比例變化范圍為0.85～9.78，開動(dòng)機(jī)械攪拌，使其全溶（一般需 0.5～1.0 h），恒溫 2.0～3.0 h后觀察現(xiàn)象。對(duì)于乙醇/水的體積比例為1.82～7.11的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象是：溶液澄清后恒溫過程中，結(jié)晶器中將逐漸有細(xì)小晶體出現(xiàn)；而其他體積比例的溶液中未有出晶現(xiàn)象。出晶后再保溫反應(yīng)2.0 h后，將產(chǎn)品過濾，放在室溫干燥箱中干燥24.0 h。

1.2.2　共晶產(chǎn)品的表征

對(duì)所制備的實(shí)驗(yàn)樣品，分別進(jìn)行X射線粉末衍射（PXRD）和差示掃描量熱（DSC）分析。

PXRD分析采用日本理學(xué)（Rigaku）D/max-2500型X-射線衍射儀，射線源為 Cu/K_α1 （λ=0.154 18 nm），掃描范圍為 2°～30°（2θ），掃描步長(zhǎng)為 0.02°，速率為 4（°）/min，電源設(shè)置為 40 kV，100 mA。

DSC分析采用瑞士Mettler Toledo DSC 1/500型差示掃描量熱儀，NETZSCH鋁坩堝，保護(hù)氣為氮?dú)猓瑯悠焚|(zhì)量10 mg左右，測(cè)試溫度范圍25～200℃，升溫速率10℃/min。

1.2.3　溶解度測(cè)定

采用重量法測(cè)定布洛芬-煙酰胺共晶在乙醇-水混合溶劑中的溶解度。取12 mL的不同體積比的溶劑分別加入在50 mL的錐形瓶中，向錐形瓶中加入過量布洛芬-煙酰胺共晶，在一定溫度下，用恒溫水浴搖床進(jìn)行24.0 h振蕩（保證溫度波動(dòng)在±0.05℃內(nèi)），使其充分達(dá)到溶解平衡。然后靜置12.0 h以上，使未溶解的過量固體完全沉淀。取上層清液，用0.45μm的濾膜進(jìn)行過濾后放入表面皿（表面皿質(zhì)量m0，放入溶液后質(zhì)量m1），將其放入30℃的干燥箱干燥24.0 h以上，然后每隔0.5 h稱量1次，直到表面皿的總質(zhì)量（m2）不變。在同一條件下，重復(fù)3次實(shí)驗(yàn)并取平均值，用于溶解度計(jì)算：

式（1）中，M1為布洛芬-煙酰胺共晶摩爾質(zhì)量，A和B分為乙醇和水的摩爾質(zhì)量，x1為混合溶劑中乙醇的摩爾分?jǐn)?shù)。

2　結(jié)果與討論

2.1　布洛芬-煙酰胺共晶的表征

為了驗(yàn)證本研究制備的樣品是布洛芬-煙酰胺共晶，進(jìn)行了一系列的表征。

采用Nikon Eclipse E200型光學(xué)顯微鏡（OM）分別對(duì)共晶制備實(shí)驗(yàn)中使用的原料布洛芬和煙酰胺以及共晶樣品進(jìn)行形態(tài)觀測(cè)。OM照片如圖2所示。

圖2　布洛芬 a）；煙酰胺 b）和共晶 c）的 OM照片F(xiàn)ig.2 OM im age of a）ibuprofen，b）nicotinam ide，and c）cocrystal product

由圖2可見，布洛芬晶體呈不規(guī)則的顆粒狀，煙酰胺晶體呈桿狀，而布洛芬-煙酰胺共晶呈片狀，3者晶體形態(tài)明顯不同，初步說明在結(jié)晶過程中產(chǎn)生了形態(tài)完整的新晶體，且結(jié)晶度較高。

實(shí)驗(yàn)樣品的PXRD分析結(jié)果如圖3所示。為便于對(duì)比，圖3中同時(shí)示出了布洛芬、煙酰胺的PXRD譜圖，并在圖3中繪制了文獻(xiàn)上報(bào)道的布洛芬-煙酰胺共晶的PXRD譜圖的特征峰[14]。

圖3　煙酰胺、布洛芬和本研究制備的共晶和文獻(xiàn)中報(bào)道的共晶[14]PXRD譜圖Fig.3 PXRD patterns of nicotinam ide，ibup rofen，cocrystal and the reported cocrystal in article[14]

由圖3可見，本研究實(shí)驗(yàn)樣品的PXRD譜圖與其制備原料（布洛芬、煙酰胺）的譜圖完全不一樣，在2θ=5.9、13.7和27.5°的位置上出現(xiàn)了新的特征峰。對(duì)比文獻(xiàn)[14]報(bào)道的結(jié)果，說明本研究制備的樣品是布洛芬-煙酰胺共晶。

布洛芬、煙酰胺和共晶樣品的DSC分析結(jié)果如圖4所示。

圖4　布洛芬，煙酰胺和共晶樣品的DSC曲線Fig.4 DSC curves of ibuprofen，nicotinam ide and cocrystal

本研究制備的共晶樣品的熔點(diǎn)為96℃，高于布洛芬的熔點(diǎn)（78℃），低于煙酰胺的熔點(diǎn)（130℃），與文獻(xiàn)[14]報(bào)道的布洛芬-煙酰胺共晶的熔點(diǎn)（95.1℃）非常接近，進(jìn)一步證明本研究制備的樣品是布洛芬-煙酰胺共晶。

2.2　布洛芬-煙酰胺共晶過程影響因素考察

在20℃下，改變混合溶劑中乙醇和水的體積配比，分別進(jìn)行了布洛芬-煙酰胺共晶制備研究，結(jié)果如表1所示。

表1　不同溶劑配比下布洛芬-煙酰胺共晶制備實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab le 1 Preparation experim en t resu lts of ibup rofennicotinam ide cocrystal with d ifferent ratio of solvent

由表1可知：只有當(dāng)混合溶劑中乙醇與水的體積配比在1.82～7.11的范圍內(nèi)時(shí)，才能制備出布洛芬-煙酰胺共晶；而且隨著乙醇與水體積配比的增大，共晶收率呈現(xiàn)先增大再減小的趨勢(shì)，當(dāng)體積配比為2.76時(shí)，共晶收率達(dá)到最大值（76.31%）。

與Berry的制備方法相比，本研究由于選擇了合適的混合溶劑體系，通過調(diào)整乙醇與水的體積配比，使布洛芬和煙酰胺在混合溶劑中的溶解度相當(dāng)，共晶產(chǎn)品收率高，而且制備過程簡(jiǎn)單，因此本方法更適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

2.3　布洛芬-煙酰胺共晶溶解度數(shù)據(jù)的測(cè)定與擬合

為了提供布洛芬-煙酰胺共晶制備過程放大設(shè)計(jì)所需的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，本研究在5～30℃溫度范圍內(nèi)測(cè)定了布洛芬-煙酰胺共晶在不同體積比乙醇-水混合溶劑中的溶解度數(shù)據(jù)，結(jié)果如表2和圖5所示。

表2　不同溫度下布洛芬-煙酰胺共晶在乙醇-水混合溶劑中溶解度Tab le 2 Solubility of ibup rofen-nicotinam ide cocrystal in ethanol-water m ixtures at different tem perature

圖5　布洛芬-煙酰胺共晶在乙醇-水混合溶劑中溶解度隨溫度的變化（均為體積比）Fig.5 Effect of tem peratu re on solubility of ibup rofennicotinam ide in ethanol-water m ixtures

由圖5可見，布洛芬-煙酰胺共晶在乙醇-水混合溶劑中的溶解度隨溫度的升高及乙醇體積分?jǐn)?shù)的增大而增大。

為了便于溶解度數(shù)據(jù)的使用，本研究采用Apelblat方程對(duì)其進(jìn)行了擬合：

式（2）中，x為共晶的摩爾分?jǐn)?shù)，T為溫度（K）；A，B，C為Apelblat方程的參數(shù)。

擬合結(jié)果見表3。表3中同時(shí)示出了關(guān)聯(lián)模型擬合的相對(duì)均方根偏差（RMSD），其計(jì)算式為：

式（3）中，N為數(shù)據(jù)點(diǎn)個(gè)數(shù)；xi和 xcal，i分別表示溶解度的實(shí)驗(yàn)值和計(jì)算值。

由擬合的相對(duì)均方根偏差可知，Apelblat方程能夠很好的關(guān)聯(lián)布洛芬-煙酰胺共晶在乙醇-水混合溶劑中的溶解度數(shù)據(jù)。

表3　布洛芬-煙酰胺共晶在乙醇-水混合溶劑中溶解度的Apelb lat方程參數(shù)Table 3 Parameters of the Apelblat Equation for ibuprofennicotinam ide cocrystal in ethanol-water mixtures

3　結(jié)論

采用乙醇-水混合溶劑，通過溶液結(jié)晶法可以實(shí)現(xiàn)布洛芬-煙酰胺共晶的大規(guī)模制備。當(dāng)混合溶劑中 V（乙醇）/V（水）為 1.82～7.11時(shí)，隨著 V（乙醇）/V（水）的增大，布洛芬-煙酰胺共晶的收率先增大再減小，在 V（乙醇）/V（水）為2.76時(shí)共晶收率達(dá)到最大值。對(duì)布洛芬-煙酰胺共晶在乙醇-水混合溶劑中的溶解度測(cè)定，結(jié)果表明，隨著溫度和乙醇體積比例的升高，布洛芬-煙酰胺共晶在該混合溶劑中的溶解度增大；Apelblat方程可以很好地關(guān)聯(lián)布洛芬-煙酰胺共晶的溶解度數(shù)據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 高緣，祖卉，張建軍.藥物共晶研究進(jìn)展[J].化學(xué)進(jìn)展，2010，22（5）：829-836 Gao Yuan，Zu Hui，Zhang Jianjun.Pharmaceutical cocrystals[J].Process in Chemistry，2010，22（5）：829-836（in Chinese）

[2] 聞聰，金方.藥物共晶在藥學(xué)中的應(yīng)用[J].中國新藥雜志，2007，16（15）：1 167-1 171 Wen Cong，Jin Fang.The application of pharmaceutical co-crystals in pharmacy[J].Chinese Journal of New Drugs，2007，16（15）： 1 167-1 171（in Chinese）

[3] Nangia A，Rodriguez-Hornedo N.Indo-USworkshop on pharmaceutical cocrystals and polymorphs[J].Crystal Growth and Design，2009，9（8）： 3 339-3 341

[4] Schultheiss N，Newman A.Pharmaceutical cocrystals and their physicochemical properties[J].Crystal Growth and Design，2009，9（6）： 2 950-2 967

[5] Babu N J，Nangia A.Solubility advantage of amorphous drugs and pharmaceutical cocrystals[J].Crystal Grow th and Design，2011，11（7）： 2 662-2 679

[6] Aher S，Dhumal R，Mahadik K，et al.Effect of cocrystallization techniques on compressional properties of caffeine/oxalic acid 2∶1 cocrystal[J].Pharmaceutical Development and Technology，2013，18（1）： 55-60

[7] Oberoi L M，Alexander K S，Riga A T.Study of interaction between ibuprofen and nicotinamide using differential scanning calorimetry，spectroscopy，and microscopy and formulation of a fast-acting and possibly better ibuprofen suspension for osteoarthritis patients[J].Journal Of Pharmaceutical Sciences，2005，94（1）： 93-101

[8] Alkhalil A，Nanubolu JB，Roberts C J，et al.Confocal raman microscope mapping of a koflermelt[J].Crystal Growth and Design，2011，11（2）： 422-430

[10] 董雪伶，徐硯珂，李振志.L-精氨洛芬的制備[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002，33（2）：58-59 Dong Xueling，Xu Yanke，Li Zhenzhi.Preparation of L-arginine ibuprofen[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals，2002，33（2）： 58-59 （in Chinese）

[11] 張淑蕓.難溶性布洛芬的藥劑學(xué)研究進(jìn)展[J].海峽藥學(xué)，2007，19（12）：10-12 Zhang Shuyun.Pharmaceutical research progress in difficult soluble drugs ibuprofen[J].Strait Pharmaceutical Journal，2007，19（12）： 10-12（in Chinese）

[12] 周金森，廖成竹，馮小龍，等.布洛芬胺鹽的合成與結(jié)構(gòu)表征[J].分析測(cè)試學(xué)報(bào)，2004，23（4）：18-21 Zhou Jinsen，Liao Chengzhu，F(xiàn)eng Xiaolong，et al.Synthesis and structural characterization of ibuprofen amine salt[J].Journal of Instrumental Analysis，2004，23（4）： 18-21（in Chinese）

[13] Cheney mL，Weyna D R，Shan N，et al.Supramolecular architectures ofmeloxicam carboxylic acid cocrystals，a crystal engineering case study[J].Crystal Growth and Design，2010，10（10）： 4 401-4 413

[14] Berry D J，Seaton C C，Clegg W，et al.Applying hotstagemicroscopy to co-crystal screening：A study of nicotinamide with seven active pharmaceutical ingredients[J].Crystal Growth and Design，2008，8（5）： 1 697-1 712

[15] 馬坤.藥物共晶的篩選技術(shù)及熱力學(xué)研究進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展，2010，34（12）：529-534 Ma Kun.Progress in the research of screening technique and thermodynamics of pharmaceutical cocrystals[J].Progress in Pharmaceutical Sciences，2010，34（12）：529-534（in Chinese）

[16] Chen Z，Xie C，Xu Z，et al.Determination and correlation of solubility data and dissolution thermodynamic data of L-lactide in different pure solvents[J].Journal of Chemical and Engineering Data，2013，58（1）： 143-150