microRNA與營養(yǎng)研究進展

滿朝來，李 鳳，唐高霞，甄 鑫，弭曉菊

（哈爾濱師范大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150025）

microRNA與營養(yǎng)研究進展

滿朝來，李 鳳，唐高霞，甄 鑫，弭曉菊

（哈爾濱師范大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150025）

microRNA（miRNA）是參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的一類非編碼小RNA分子，許多營養(yǎng)元素能夠影響和調(diào)控miRNA的表達活性，進而間接發(fā)揮生物學(xué)作用。本文簡要總結(jié)miRNA的表達與功能，同時概述食物來源miRNA的生物學(xué)意義，以及營養(yǎng)元素對機體內(nèi)源miRNA表達活性的影響，最后對營養(yǎng)元素影響miRNA表達活性的可能應(yīng)用前景也進行簡單探討，以期為miRNA在營養(yǎng)學(xué)理論和實踐中的深入研究和應(yīng)用提供參考。

microRNA；營養(yǎng)；表達；腫瘤

基因組含有兩類遺傳信息，一類是以DNA序列本身為遺傳信息，指導(dǎo)合成生命所需的蛋白質(zhì)；另一類是表觀遺傳學(xué)信息，即DNA序列未發(fā)生變化，而表型發(fā)生了改變，并且這種改變在胚胎發(fā)育和細胞增殖過程中能夠穩(wěn)定遺傳。脊椎動物后天發(fā)育中的表觀遺傳分子修飾機制主要包括：1）DNA甲基化的修飾，即在不同的生理病理條件下，使相同的等位基因處于不同的修飾狀態(tài)；2）組蛋白的修飾，即組蛋白的乙?；?、去乙?；⒘姿峄?、甲基化等修飾；3）非編碼RNA（包括snRNA、snoRNA和microRNA等）的調(diào)控，其中以microRNA（miRNA）尤其引人注目，miRNA可對靶基因轉(zhuǎn)錄后mRNA水平的翻譯和穩(wěn)定性進行調(diào)控；4）印記基因。這幾種機制之間相互關(guān)聯(lián)和影響，在機體生理和代謝中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。

目前，關(guān)于miRNA的調(diào)控研究已經(jīng)成為近年來表觀遺傳學(xué)機制研究的熱點之一。miRNA以其多樣性、復(fù)雜性、功能廣泛性和應(yīng)用價值多樣性等特點，成為了研究表觀遺傳學(xué)在農(nóng)業(yè)和醫(yī)學(xué)中應(yīng)用的焦點。本文簡要綜述營養(yǎng)元素對動物miRNA表達調(diào)控的影響和關(guān)系，以期為營養(yǎng)元素作用機制的深入研究提供參考。

1 miRNA的表達與功能

miRNA是一類長度約17～25 個核苷酸，在進化上高度保守的內(nèi)源性非編碼RNA，廣泛存在于真核生物細胞內(nèi)，miRNA通過調(diào)控各類基因的表達活性，在生物的多種生命活動中發(fā)揮著重要調(diào)控作用。miRNA的生物合成及作用機制在動植物中略有差異，動物體內(nèi)miRNA常以基因簇形式存在于基因組中，并且來自同一基因簇的miRNA常常具有較高的同源性；而植物miRNA只有極少數(shù)以基因簇形式存在，多數(shù)是由單一miRNA基因序列轉(zhuǎn)錄而來[1]。

動物miRNA基因首先在細胞核內(nèi)RNA聚合酶Ⅱ的作用下轉(zhuǎn)錄成長鏈的初級轉(zhuǎn)錄物pri-miRNA，然后RNaseⅢ家族成員Drosha將pri-miRNA加工成為70～100 nt的具有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的pre-miRNA，pre-miRNA在核轉(zhuǎn)運蛋白Exportin-5的協(xié)助下運送出核，在細胞質(zhì)內(nèi)經(jīng)另一個RNaseⅢ家族成員Dicer的作用被加工成長度為17～25 個核苷酸的雙鏈miRNA，最后雙鏈miRNA中的一條鏈結(jié)合到RISC（RNA-induced silencing complex），成為成熟的單鏈miRNA，而另一條鏈則被降解[2-5]；而在植物中，轉(zhuǎn)錄與加工過程是偶聯(lián)的，都在細胞核中進行，不存在前體miRNA從細胞核運送至細胞質(zhì)的過程[6]。

miRNA在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)節(jié)基因的表達，可以和靶mRNA序列通過堿基互補結(jié)合，抑制mRNA的翻譯或使其降解。miRNA具有極高的進化保守性、表達時序性、組織特異性及分子穩(wěn)定性等特點。miRNA在細胞增生分化與凋亡、免疫調(diào)節(jié)、腫瘤發(fā)生、胚胎發(fā)育和生物標記物等領(lǐng)域發(fā)揮著廣泛的生物學(xué)作用，所以了解影響miRNA表達的營養(yǎng)因素，對于深入理解miRNA的調(diào)控機制和疾病的發(fā)生與防治，具有重要的理論和實踐意義。

2 食物來源miRNA的意義

食物來源的miRNA可以進入動物體內(nèi)，這使人們感動很是驚訝。Kosaka[7]、Weber[8]和Zhou Qi[9]等分別在人的乳汁中發(fā)現(xiàn)miRNA的存在，雖然miRNA在多種體液（如血液、腦脊液、尿液、精液、唾液、羊水、胸腹水、乳汁和陰道分泌物等）中被發(fā)現(xiàn)，但一些miRNA是乳汁特有的，而且許多免疫相關(guān)的miRNA在乳汁中具有高度穩(wěn)定性，暗示乳汁中miRNA可能通過哺乳傳遞給嬰兒，進而在嬰兒生長發(fā)育和免疫過程中發(fā)揮調(diào)控功能。令人興奮的是，Zhang Lin等[10]研究發(fā)現(xiàn)飲食來源的miRNA不但可以進入動物血流和組織，并且能夠參與調(diào)控動物靶基因的表達。他們發(fā)現(xiàn)植物來源的miR-168a進入機體后，能夠靶向結(jié)合人或小鼠的低密度脂蛋白受體接頭蛋白1（low-density lipoprotein receptor adapter protein 1，LDLRAP1）的mRNA，進而抑制肝臟中LDLRAP1的表達，降低血漿中的低密度脂蛋白。但是，Snow等[11]通過對人、小鼠和蜜蜂等分別喂服富含miRNA的水果、富含miR-21的動物脂肪和花粉后，均未發(fā)現(xiàn)明顯的食物來源miRNA傳遞到體內(nèi)的現(xiàn)象，所以他們認為通過飲食方式的miRNA水平傳遞是有限的。另Witwer等[12]利用富含miRNA的植物食物飼喂豚尾猴，然后檢測飼喂前后的血液循環(huán)中miRNA的變化，結(jié)果雖然在血液中觀察到了一些植物miRNA，但鑒定結(jié)果是多變的和非特異的，也未發(fā)現(xiàn)與飲食miRNA攝入量相匹配的結(jié)果?？傊汛_定食物來源的miRNA可以傳遞到動物機體的循環(huán)系統(tǒng)，至于這些食物來源的miRNA在動物機體內(nèi)的生物學(xué)作用和意義有多顯著，還需要更多的后續(xù)研究。

3 營養(yǎng)元素對動物機體內(nèi)源miRNA表達的影響

近年來，越來越多的研究證明營養(yǎng)元素可以調(diào)控動物機體內(nèi)源miRNA的轉(zhuǎn)錄水平，而且能夠調(diào)控miRNA轉(zhuǎn)錄活性的營養(yǎng)物質(zhì)也不斷被發(fā)現(xiàn)，包括氨基酸、葡萄糖、脂肪酸、植物素、維生素和礦物質(zhì)等，有關(guān)這方面研究的文獻較多，本文試舉幾例進行簡單說明。

首先，氨基酸在動物機體的生長代謝和發(fā)育中起著基本的生物學(xué)作用，研究發(fā)現(xiàn)氨基酸能夠?qū)iRNA表達起調(diào)控作用。Drummond等[13]研究了8 種混合的必需氨基酸對人骨骼肌miRNA表達的影響，結(jié)果表明，這些必需氨基酸能夠顯著上調(diào)miR-499、miR-208b、miR-23a、miR-1和miR-206的表達量（P＜0.05），進一步分析發(fā)現(xiàn)這些miRNA可能在調(diào)控肌肉發(fā)育相關(guān)基因表達和促進肌肉蛋白合成等方面具有重要功能。另外Chen Xiaoling等[14]研究也發(fā)現(xiàn)亮氨酸能夠上調(diào)miR-27a的表達，有促進小鼠成肌細胞C2C12增生的作用。

其次，葡萄糖也是影響miRNA活性表達的營養(yǎng)元素，Druz等[15]發(fā)現(xiàn)葡萄糖缺乏能夠誘導(dǎo)小鼠足狀細胞（podocyte cell）miR-466h-5p表達水平的上調(diào)；Dey等[16]發(fā)現(xiàn)高血糖能夠誘導(dǎo)小鼠腎細胞miR-21表達上調(diào)；Long Jianyin等[17]也發(fā)現(xiàn)高糖條件會誘導(dǎo)小鼠腎細胞高表達miR-29c，進而參與誘導(dǎo)細胞凋亡，這些研究發(fā)現(xiàn)可能對腎性糖尿病的防治具有一定意義。

再次，脂肪酸在miRNA的表達調(diào)控中也發(fā)揮著重要作用，Davidson等[18]利用含玉米油或魚油的食物飼喂Sprague-Dawley大鼠，同時注射氧化偶氮甲烷（azoxymethane，AOM），結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組（注射鹽類）相比，在腫瘤發(fā)展的早期階段，食物和致癌物的相互作用能夠顯著影響let-7d、miR-15b、miR-107、miR-191和miR-324-5p的表達，但飼喂魚油的實驗組miRNA的表達差異整體變化表現(xiàn)為最小，表明魚油在保護結(jié)腸免受致癌物誘導(dǎo)的miRNA表達紊亂中具有調(diào)控功能。后續(xù)的研究進一步發(fā)現(xiàn)，飲食和致癌物的暴露也能夠調(diào)控著許多與腫瘤信號途徑相關(guān)miRNA（如miR-16、miR-19b、miR-21、miR26b、miR27b、miR-93和miR-203）的表達活性[19]。在大腸中，膳食纖維的微生物厭氧發(fā)酵所產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）對腸道m(xù)iRNA的調(diào)控也受到了人們的關(guān)注，Hu Shien等[20]研究發(fā)現(xiàn)SCFA的丁酸鹽能夠改變HCT-116結(jié)腸癌細胞44 種miRNA的表達，推測微生物來源的SCFA可能通過調(diào)控宿主基因和miRNA的表達，進而參與調(diào)控腸道穩(wěn)態(tài)和腫瘤發(fā)生。此外，Parra等[21]也發(fā)現(xiàn)共軛亞油酸（conjugated linoleic acids，CLA）能夠影響脂肪細胞miRNA的表達，這對調(diào)控脂肪細胞生長和代謝可能具有意義。

另外，植物化學(xué)物（phytochemicals）種類繁多，是影響動物機體miRNA表達的一類重要物質(zhì)。多酚是人類飲食中最多的抗氧化物質(zhì)，廣泛存在于水果和飲料（如茶葉、咖啡和酒類）中，研究表明多酚能夠影響機體miRNA的表達。例如，綠茶多酚中的表沒食子兒茶酚沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）被認為具有抗癌效應(yīng)，Tsang等[22]利用EGCG處理人肝癌細胞HepG2，發(fā)現(xiàn)能夠分別上調(diào)13 種和下調(diào)48 種miRNA，miR-16是其中被上調(diào)的miRNA之一，而miR-16的靶標是抗凋亡基因Bcl-2，所以EGCG具有誘導(dǎo)細胞凋亡的生物學(xué)效應(yīng)。前列腺癌是一種受生活方式（特別是飲食）顯著影響的疾病，許多種多酚類物質(zhì)具有影響前列腺腫瘤的DNA甲基化、組蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾和miRNA的表達方式等功能，所以富含多酚的飲食可能在前列腺癌的防治中具有重要的意義[23-25]。此外，異硫氰酸丙烯酯（allyl isothiocyanate）、辣椒素（capsaicin）、2-氰基-3,11-二氧代-18β-齊墩果烷-1,12-二烯-30-羧酸甲酯（CDODA-Me）和2-氰基-3,12-二氧代齊墩果-1,9（11）-二烯-28-酸甲酯（CDDO-Me）、姜黃素（curcumin）、并沒食子鞣質(zhì)（ellagitannin）、染料木黃銅（genistein）、吲哚-3-甲醇（I3C）、植物凝集素（lectin）、尼古?。╪icotine）、槲皮素（quercetin）和白藜蘆醇（resveratrol）等也被發(fā)現(xiàn)具有調(diào)控miRNA表達的能力[26]，這里不再贅述。

此外，維生素對miRNA的表達調(diào)控也不容忽視。Tang Xuelian等[27]利用羅非魚（Oreochromis niloticus）研究發(fā)現(xiàn)，VE能夠影響肝臟多種miRNA的表達活性，并且VE的分子作用機制部分可能是通過miRNA途徑而實現(xiàn)的。另外，Gaedicke等[28]利用缺乏和足量VE的食物飼喂小鼠，發(fā)現(xiàn)缺乏VE的實驗小鼠肝臟中miR-122a和miR-125b含量降低。飲食中的葉酸也具有調(diào)控miRNA表達的功能，Marsit等[29]利用不同的葉酸條件處理人淋巴細胞，發(fā)現(xiàn)葉酸缺乏會誘導(dǎo)miRNA表達水平的整體上調(diào)，其中，miR-22在葉酸缺乏條件下會顯著的過表達。Kutay等[30]利用缺乏葉酸、蛋氨酸和膽堿的食物誘導(dǎo)小鼠肝癌模型，與對照組比較發(fā)現(xiàn)，實驗組小鼠肝臟中l(wèi)et-7a、miR-21、miR-23、miR-130、miR-190和miR-17-92表達上調(diào)，肝臟特異性高表達的miR-122卻下調(diào)，而肝臟miR-122表達下調(diào)是肝臟腫瘤發(fā)生的特異性過程，這表明miR-122不但能夠作為肝癌的生物標記物，也為肝癌的飲食防治提供了靶向參考。視黃酸（retinoic acid，RA）是VA的一個活性代謝產(chǎn)物，Garzon等[31]利用RA處理人急性白血病細胞（human acute promyelocytic leukemia）后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有多種 miRNA（miR-15a、miR-15b、miR-16-1、let-7a-3、let-7c、let-7d、miR-223、miR-342和miR-107）表達上調(diào)，而miR-181b表達下調(diào)。Wang Xuening等[32]發(fā)現(xiàn)VD的活性代謝產(chǎn)物1, 25-dihydroxyvitamin D（3）也能夠誘導(dǎo)白血病細胞HL60和U937的miR-181a和miR-181b的表達下調(diào)，參與細胞的分化。此外，還發(fā)現(xiàn)VH和輔酶Q也具有調(diào)控miRNA表達的能力[26]。

最后，礦物質(zhì)也是影響miRNA表達活性一個重要因素。Maciel-Dominguez等[33]將Caco-2人結(jié)腸癌細胞在缺硒和富硒的培養(yǎng)基中培養(yǎng)72 h，然后利用微陣列技術(shù)檢測miRNA的表達變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在表達的145 種miRNA中，有12 種miRNA（miR-625、miR-492、miR-373*、miR-22、miR-532-5p、miR-106b、miR-30b、miR-185、miR-203、miR1308、miR-28-5p和miR-10b）在缺硒的環(huán)境中表達改變，并且能夠影響50 種基因（其中包括GPX1、SELW、GPX3、SEPN1、SELK、SEPSH2和GPX4等）的表達活性改變。鐵對許多細胞功能，包括DNA合成、ATP生成和細胞增生等都是基本的營養(yǎng)元素，并且鐵的穩(wěn)態(tài)是被高度調(diào)控的。Li Yujing等[34]研究發(fā)現(xiàn)細胞中的鐵能夠通過多聚胞嘧啶結(jié)合蛋白2（poly（C）-binding protein 2，PCBP2）來調(diào)控miRNA的活性，PCBP2與Dicer酶相關(guān)聯(lián)，進而調(diào)控pre-miRNA的生成，所以鐵在miRNA的生成中發(fā)揮調(diào)控作用。

值得一提的是，食物缺乏或饑餓也可以影響發(fā)育相關(guān)miRNA的表達。Gat-Yablonski[35]和Pando[36]等研究發(fā)現(xiàn)食物缺乏或饑餓也會減少多種miRNA的表達水平，其中包括下調(diào)軟骨細胞特異的miR-140，這將導(dǎo)致其下游靶標Sirtuin 1（一種Ⅲ類組蛋白脫乙酰酶）的表達上調(diào)，進而影響骨骼的生長發(fā)育。

4 結(jié) 語

目前，眾多文獻報道均確鑿地證明營養(yǎng)元素對動物機體miRNA表達活性具有調(diào)控作用，但大多報道仍處于研究miRNA發(fā)生活性變化的數(shù)量、種類、組織分布和功能預(yù)測等層面，加之miRNA的數(shù)量眾多，以及miRNA下游靶標的多樣性，無形中增加了功能研究的復(fù)雜性。此外，很多研究是采用營養(yǎng)元素直接處理和作用細胞，直接觀察分析細胞水平的miRNA表達變化，但是這些營養(yǎng)元素在人或動物日常飲食中到達靶組織的含量可能會很低，所以通過飲食攝取的方式改變內(nèi)源miRNA表達變化的能力可能會較小，加之食物來源的多樣化也會誘導(dǎo)miRNA表達變化的復(fù)雜化，不同miRNA功能各異，并可能相互影響，所以營養(yǎng)元素介導(dǎo)體內(nèi)miRNA表達活性改變的生物學(xué)功能還有待于深入研究。

總之，miRNA的表達與營養(yǎng)物質(zhì)間確實存在著密切的調(diào)控關(guān)系。將miRNA的表達水平作為營養(yǎng)指標的生物標記物，或利用營養(yǎng)元素誘導(dǎo)特異性miRNA表達用于疾病防治，這些研究方向都可能具有潛在的巨大開發(fā)和利用價值。相信隨著研究的深入，越來越多的營養(yǎng)物質(zhì)與特定功能miRNA的表達關(guān)系被逐漸理清，人們利用miRNA來監(jiān)測機體營養(yǎng)狀況，或應(yīng)用營養(yǎng)元素用來防治相關(guān)疾病的道路將不再遙遠。

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microRNAs and Nutrition

MAN Chao-lai, LI Feng, TANG Gao-xia, ZHEN Xin, MI Xiao-ju
(College of Life Science and Technology, Harbin Normal University, Harbin 150025, China)

microRNAs (miRNAs) are a family of important small non-coding RNA molecules, which participate in posttranscriptional control of gene expression. A number of nutrient elements can play biological roles by affecting and regulating the expression and activities of miRNAs. In this review, we briefly summarize the sources and functions of miRNAs. Also, we analyze the biological significances of food-derived miRNAs, and the influences of nutrient elements on endogenous miRNAs expression. Additionally, the possible applicati ons of miRNAs expression affected by nutrient elements are also discussed. We hope that this paper can provide references for further study and applications of miRNAs in the field of nutritional science.

microRNAs; nutrition; expression; tumor

TS201.4

A

1002-6630（2014）21-0322-04

10.7506/spkx1002-6630-201421061

2013-12-10

黑龍江省教育廳科研項目（12511140）

滿朝來（1976—），男，副教授，博士，研究方向為分子生物學(xué)。E-mail：manchaolai@126.com