細胞因子和microRNA與結(jié)核分枝桿菌感染的研究進展

蔣紓芳，張嶸，馮曉燕

1.軍事醫(yī)學科學院 基礎(chǔ)醫(yī)學研究所，北京 100850；2.沈陽藥科大學，遼寧 沈陽 110016

結(jié)核病是結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）感染所致的以呼吸系統(tǒng)感染為主的慢性傳染病。近年來，結(jié)核疫情愈發(fā)嚴重，其感染后患者的病亡率位居我國傳染病的首位。大多數(shù)人感染MTB 并無臨床癥狀，稱為結(jié)核潛伏感染[1]。研究表明，5%～10%的潛伏結(jié)核感染（latent tuberculosis infection，LTBI）人群可轉(zhuǎn)化成活動性結(jié)核病[2]，這表明遺傳因素在調(diào)節(jié)MTB 感染的過程中扮演著非常重要的角色[3]。潛伏感染不斷轉(zhuǎn)變成活動性結(jié)核，是造成結(jié)核病發(fā)病率居高不下的重要原因。因此，LTBI為結(jié)核病的控制和診斷帶來了巨大挑戰(zhàn)。聯(lián)合國已將結(jié)核病列為21世紀重點控制的三大疾病之一。

MTB 是胞內(nèi)寄生菌，侵入機體內(nèi)是否發(fā)病不僅與感染細菌的毒力和數(shù)量等因素相關(guān)，還與機體的免疫功能相關(guān)。當機體感染MTB 后，胞內(nèi)寄生的特點使它免于抗體的攻擊，因此，普遍認為細胞免疫在抗結(jié)核感染的過程中發(fā)揮了重要作用。但是由于MTB的逃避機制，使得抗原不能順利呈遞，從而導(dǎo)致獲得性細胞免疫不能快速啟動，感染逐步形成[1]。而且，在感染MTB 的人群中發(fā)現(xiàn)，MTB 也能依靠microRNA（miRNA）激發(fā)對抗宿主細胞的免疫反應(yīng)[4]。作為基因表達的調(diào)控因子，每個miRNA 都能調(diào)節(jié)數(shù)百個靶基因[5]，通過基因標記進行靶向調(diào)控；同時，由于miRNA 高甲基化與一些抑制免疫系統(tǒng)調(diào)控的基因甲基化密切相關(guān)，miRNA 也可以通過高甲基化來抑制免疫系統(tǒng)調(diào)控[6]。因此，檢測機體內(nèi)細胞因子、miRNA 水平的變化，對了解結(jié)核病發(fā)展、轉(zhuǎn)歸及預(yù)防、診治有重要意義。本文就細胞因子、miRNA和結(jié)核感染之間的關(guān)系進行簡要綜述。

1 細胞因子

1.1 細胞因子的概念及生物學特征

細胞因子一般是相對分子質(zhì)量為8×103～80×103的多肽或糖蛋白，其成熟分泌型分子所含氨基酸殘基多在200 個左右，不同細胞因子的氨基酸序列無明顯同源性（少數(shù)例外）。多數(shù)細胞因子以單體形式存在，少數(shù)以二聚體（如IL-5、IL-12、M-CSF、TGFβ）或三聚體（如TNF）形式存在。

大多數(shù)細胞因子以自分泌、旁分泌的形式發(fā)揮局部效應(yīng)，在一定條件下，某些細胞因子也可以內(nèi)分泌形式作用于遠端靶細胞，介導(dǎo)全身性反應(yīng)。細胞因子須與靶細胞表面相應(yīng)受體結(jié)合才能發(fā)揮其生物學效應(yīng)，由于細胞因子及其受體間的親和力很高，故極微量（pmol/L 水平）即可發(fā)揮明顯的生物學效應(yīng)。細胞因子的生物學效應(yīng)很復(fù)雜，具有多效性、重疊性、拮抗性、協(xié)同性和雙向性特點。細胞因子的產(chǎn)生、生物學作用、受體表達、相互調(diào)節(jié)等均具有網(wǎng)絡(luò)性，它們之間可以相互誘生，形成相互正向或負向調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)，而且，細胞因子可調(diào)節(jié)其受體的表達，其受體也可調(diào)節(jié)細胞因子的活性[7]。

1.2 細胞因子與結(jié)核感染

MTB 與宿主相互作用的研究顯示，MTB 感染始于MTB 的吸入，其病原體可被肺部的吞噬細胞破壞。吞噬細胞是清除致病微生物的重要效應(yīng)細胞，它的生物學功能涉及定向遷移、識別、吞噬和殺菌等，它殺死MTB 的能力可通過細胞因子調(diào)節(jié)，Th1型細胞因子可增強其能力，Th2 型細胞因子可通過抑制Th1型細胞因子降低其能力[8-9]。有研究表明，Th1型和Th2 型細胞因子表達水平的相對高低，是誘導(dǎo)和維持MTB感染的重要因素[10]。

在機體抗MTB 感染的免疫防御中，T 淋巴細胞亞群比例及相關(guān)細胞因子被認為是決定細胞免疫強弱的主要因素。其中，Th1細胞主要產(chǎn)生Th1型細胞因子如IFN-γ、IL-2等，在胞內(nèi)病毒和細菌感染的保護性免疫中起重要作用；Th2細胞主要產(chǎn)生Th2型細胞因子如IL-4、IL-5、IL-13、IL-25等，對于清除胞外寄生蟲起關(guān)鍵作用[11]。在正常機體內(nèi)，Th1/Th2 細胞處于相對平衡狀態(tài)，通過細胞因子相互交叉調(diào)節(jié)彼此的活性，一旦機體的免疫功能失常，這種平衡狀態(tài)就會被打破，從而引起結(jié)核病的發(fā)生和發(fā)展[12]。Th1/Th2 型細胞因子水平已成為結(jié)核病疫苗免疫原性評價的重要指標，有利于刺激Th1細胞反應(yīng)和Th1型細胞因子分泌的疫苗才具有研究價值。另外，Th1/Th2 型細胞因子水平還能應(yīng)用于結(jié)核感染的診斷，如IFN-γ釋放實驗（IFN-γ release assay，IGRA）就是近年出現(xiàn)的一種檢測MTB 感染的方法，它通過T細胞斑點試驗（T-SPOT.TB）診斷結(jié)核感染的發(fā)生，即以特異性抗原為刺激源，通過應(yīng)用酶聯(lián)免疫斑點技術(shù)（ELISPOT）來檢測外周血單核細胞（PBMC）中釋放的IFN-γ數(shù)量，以此判斷測試結(jié)果[13]。

1.3 與結(jié)核感染相關(guān)的主要細胞因子

1.3.1 IFN-γ IFN-γ即γ干擾素，是一種異型糖蛋白，主要由抗原和有絲分裂原等刺激活化的CD4+Th1 型、CD8+細胞和NK 細胞產(chǎn)生，通過與相應(yīng)的受體結(jié)合，可發(fā)揮抗病毒、影響細胞生長分化、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等生物活性。它在抗MTB 感染免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，通過促進T 細胞的增殖和分化，激活巨噬細胞，參與結(jié)核病的肉芽腫免疫反應(yīng)等多方面發(fā)揮抗結(jié)核免疫作用。IFN-γ是機體發(fā)揮抗結(jié)核保護性免疫的重要細胞因子，通過檢測結(jié)核病人血清中的IFN-γ水平發(fā)現(xiàn)，結(jié)核組IFN-γ比對照組低，復(fù)治病例組比初治組低，這表明體內(nèi)IFN-γ水平降低則機體保護性免疫力也降低，從而引起結(jié)核感染患者發(fā)病。

1.3.2 TNF-α TNF-α 即α 腫瘤壞死因子，它和IFN-γ均是Th1細胞分泌的特征性細胞因子，能夠增強巨噬細胞的殺菌作用，促進結(jié)核肉芽腫形成，同時它也是重要的促炎癥反應(yīng)性細胞因子，與發(fā)熱、惡液質(zhì)形成及結(jié)核病炎性反應(yīng)程度相關(guān)。具有生物活性的TNF-α的產(chǎn)生與機體的免疫狀態(tài)以及所感染MTB 株的毒力有關(guān)，在防止感染部位擴散的過程中起關(guān)鍵作用。TNF-α水平適中對機體有免疫調(diào)節(jié)作用，過高則可對機體產(chǎn)生免疫損傷。

1.3.3 IL-4 IL-4 即白細胞介素4，主要由CD4+T淋巴細胞分泌，介導(dǎo)Th2 型免疫反應(yīng)，目前多數(shù)研究認為它在結(jié)核免疫中主要起負性作用。有研究表明，在MTB 刺激的淋巴細胞內(nèi)IL-4 促進CD30 的表達，使淋巴細胞對TNF 介導(dǎo)的細胞凋亡更加敏感。更有多項研究證明，未經(jīng)治療的、病灶范圍大的、有空洞形成的患者血清中IL-4 水平顯著高于病灶范圍小的患者，存在Th1 反應(yīng)（主要包括IFN-γ）減弱、Th2 反應(yīng)（主要包括IL-4）增強現(xiàn)象[14]，而IL-4 基因突變或敲除小鼠較易導(dǎo)致肉芽腫的形成。

1.3.4 IL-6 IL-6 即白細胞介素6 是B 細胞刺激因子，由T 細胞和巨噬細胞、成纖維細胞、上皮細胞等產(chǎn)生，具有多重免疫調(diào)節(jié)功能，參與早期炎癥反應(yīng)，在結(jié)核病人的外周血中濃度顯著升高[15]。MTB 感染中，IL-6 是分泌IFN-γ的T 細胞被激活所必需的細胞因子，而且它還是一種主要的誘導(dǎo)保護性T 細胞的因子，可加強IFN-γ的作用強度。

1.3.5 IL-10 IL-10 即白細胞介素10，主要由Th2細胞分泌，介導(dǎo)免疫抑制，抑制Th1 細胞應(yīng)答，能夠阻斷巨噬細胞內(nèi)MTB 吞噬體的成熟[16]。有研究表明，IL-10 能使慢性MTB 感染者肺內(nèi)的MTB 快速大量復(fù)制，并降低抗MTB 感染中起保護作用的TNFα、IL-12 p40和抗原特異性IFN-γ的分泌[17]。與之相反，也有研究發(fā)現(xiàn)IL-10 能夠通過使樹突狀細胞轉(zhuǎn)化為類巨噬細胞來抑制MTB 的生長，因為后者對MTB有更強的吞噬作用。

1.3.6 IL-18 IL-18即白細胞介素18，是一種IFN-γ誘導(dǎo)因子，可刺激Th1 細胞產(chǎn)生IFN-γ，抑制IL-10的分泌。它也具有活化NK 細胞的作用，使T細胞向Th1 細胞功能極化發(fā)展，同時還可增加FasL 介導(dǎo)的細胞毒活性，在細胞免疫介導(dǎo)組織損傷中起重要作用。靶向破壞IL-18 基因會使感染MTB 的鼠體內(nèi)IFN-γ水平下降，并出現(xiàn)明顯的肉芽腫反應(yīng)，外源性IL-18能抑制此過程，且這種作用不能被其他的細胞因子所代替。有研究表明，結(jié)核病患者外周血中IL-18 表達明顯上調(diào)，且與肺部病變程度、臨床癥狀呈明顯相關(guān)性。此外，血循環(huán)中IL-18水平與IFN-γ水平也呈正相關(guān)。

1.3.7 IP-10 IP-10 即IFN-γ誘導(dǎo)蛋白10，是趨化因子CXC 亞家族的一種小分子趨化因子，在炎癥部位對淋巴細胞的活化和趨化起重要作用。病毒和細菌感染的細胞能夠分泌IP-10，細胞免疫過程中T 細胞分泌的IFN-γ和TNF-α能夠誘導(dǎo)IP-10的分泌，在IFN-γ或脂多糖的誘導(dǎo)下多細胞參與分泌IP-10，因此細胞免疫中IP-10 的濃度高于IFN-γ，顯著放大IFN-γ的信號功能[18]。有研究發(fā)現(xiàn)MTB 特異性肽融合抗原刺激肺結(jié)核患者的PBMC 能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生高濃度的IP-10[19]，聯(lián)合檢測IP-10 能夠提高MTB 感染的IGRA 敏感性[20]。Lighter 等[21]發(fā)現(xiàn)，與IFN-γ相比，全血IP-10 含量沒有年齡依賴性，它對于兒童結(jié)核病的診斷價值大于IGRA。Farhat 等[22]發(fā)現(xiàn)并證實IP-10水平和LTBI 有較好的相關(guān)性；但Whittaker 等[23]的研究表明，在接受結(jié)核特異性抗原刺激前后，LTBI患者體內(nèi)IP-10 水平均高于活動性肺結(jié)核患者，但兩者之間并無顯著差異，故IP-10 并不能區(qū)分LTBI和活動性肺結(jié)核。

2 miRNA

2.1 miRNA的概念及生物學功能

miRNA 是一類來源于內(nèi)源性染色體上的非編碼單鏈調(diào)節(jié)RNA，長度約為22個核苷酸，以單拷貝、多拷貝或基因簇等形式存在于基因組中，且絕大部分定位于基因間隔區(qū)。它通過激活或抑制基因轉(zhuǎn)錄來調(diào)控基因表達，在機體的生理發(fā)育、疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，可作為不同生理和病理狀態(tài)的分子標記[24]。miRNA 具有高度的保守性、時序表達特異性和組織表達特異性，值得一提的是特定的miRNA 表達在特定的細胞中，且這種組織特異性表達方式的miRNA約占50%。

2.2 miRNA與結(jié)核感染

MTB 感染后臨床表現(xiàn)多樣，分為LTBI、活動性肺結(jié)核和肺外結(jié)核病，其中較難診斷的是兒童肺結(jié)核和HIV 共患肺結(jié)核。為了提高診斷質(zhì)量，發(fā)展基于宿主生理指標的診斷檢測技術(shù)已迫在眉睫[3,25]?？紤]到miRNA 在基因表達中扮演的重要角色，它可能會作為有價值的生物指標來區(qū)分活動性肺結(jié)核和LTBI。研究表明，與正常人相比，LTBI 患者血清中的miR-130b*、miR-342-5p、miR-155、miR-181b、miR-548b-3p 表達下調(diào)[26]。Li 等發(fā)現(xiàn)，miR-146a 基因多態(tài)性通過調(diào)節(jié)TLR 信號通路強度進而調(diào)節(jié)對MTB 感染的易感性[27]；另有研究顯示，miR-146a 的表達水平在肺結(jié)核患者體內(nèi)明顯低于正常對照組。這些均提示miR-146a 參與了肺結(jié)核的發(fā)生發(fā)展過程。

2.3 與細胞因子相關(guān)的miRNA

2.3.1 miR-29 體外和臨床研究顯示，人感染致病性分枝桿菌后miR-29會過表達[28]，它通過下調(diào)IFNγ水平來抑制宿主對MTB 的免疫反應(yīng)[29]。此外，Ma等[30]篩選到了MTB感染后在Ⅱ型干擾素分泌型免疫細胞中顯著下調(diào)的miR-29。體外實驗證明，miR-29家族成員均可以直接靶向IFN-γ的3'非翻譯區(qū)，從而抑制其表達。表明miR-29 可以通過靶向IFN-γ的產(chǎn)生而調(diào)控抗細菌感染相關(guān)的免疫應(yīng)答，為MTB防治提供了新的策略和潛在靶標。

2.3.2 miR-144* Liu 等[31]利用以寡核苷酸為基礎(chǔ)的芯片分析技術(shù)，在肺結(jié)核患者PBMC 中發(fā)現(xiàn)了28種上調(diào)的和2 種下調(diào)的miRNA，對上調(diào)的miR-144*進行功能分析發(fā)現(xiàn)其可以抑制IFN-γ和TNF-α的產(chǎn)生，從而抑制T 細胞的增殖。由于IFN-γ和TNF-α在保護性免疫反應(yīng)中具有重要作用，所以miR-144*的過表達能影響結(jié)核病的發(fā)展。

2.3.3 miR-155 miR-155 已被確定是一個多功能的miRNA，它參與包括感染、炎癥和免疫的多個生物過程。有研究顯示，敲除miR-155 小鼠模型會導(dǎo)致IL-4 的表達上調(diào)而IFN-γ的表達下調(diào)，這表明在調(diào)節(jié)T 細胞依賴性反應(yīng)中miR-155 有著非常重要的作用[32]。同時，miR-155 還能通過增強TNF mRNA的穩(wěn)定性和半衰期來增加TNF的產(chǎn)生[33]。

2.3.4 miR-21 在體內(nèi)或體外感染牛分枝桿菌卡介苗（BCG）后，非敏化的樹突狀細胞和巨噬細胞中miR-21 上調(diào)[34]，在MTB 的ESAT-6 抗原入侵巨噬細胞后miR-21也上調(diào)[35]。有研究表明，miR-21抑制促炎細胞因子的表達和促進抗炎細胞因子如IL-10 的產(chǎn)生[36]。miR-21 的抑制劑能誘導(dǎo)IL-12 的產(chǎn)生并引發(fā)更強的抗MTB 反應(yīng)，同時它還能通過直接靶向IL-12 mRNA 的3'非翻譯區(qū)來抑制IL-12的表達，從而抑制宿主Th1反應(yīng)。在MTB感染后它也能下調(diào)某些保護性細胞因子，如IL-6、TNF-α的表達，但這些細胞因子的水平在ESAT-6 暴露時變化不顯著。因此，miR-21可能是MTB用來逃脫宿主免疫反應(yīng)和建立慢性感染的有效策略。

3 結(jié)語

MTB 感染人群數(shù)量龐大，目前對其早期的診斷尚無統(tǒng)一的金標準。近幾年來被廣泛研究的IGRA技術(shù)的診斷敏感性和特異性較其它方法有所提高，但在復(fù)雜的情況下診斷結(jié)果不理想，且花費高昂，對實驗室的要求也較高，難以普及。miRNA 作為新的標記物，在結(jié)核病診斷方面發(fā)展迅速，越來越多的關(guān)鍵miRNA 已被發(fā)現(xiàn)，其中個別miRNA 還能影響T 細胞的發(fā)育，如miR-29 可以通過直接靶向IFN-γ參與控制抗胞內(nèi)菌感染相關(guān)的天然免疫和獲得性免疫，這為今后設(shè)計胞內(nèi)菌防治方法提供了新策略[37]。相信通過研究感染MTB 患者體內(nèi)miRNA和細胞因子的相互影響，能為更快速、更準確的MTB 診斷開辟新方向。

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