低分子肝素聯(lián)合氯沙坦治療糖尿病腎病的療效觀察

谷 粒

(成都大學(xué)附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科，四川 成都 610081)

低分子肝素聯(lián)合氯沙坦治療糖尿病腎病的療效觀察

谷 粒

(成都大學(xué)附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科，四川 成都 610081)

目的 觀察低分子肝素聯(lián)合氯沙坦治療糖尿病腎病(DN)的療效。方法 DN患者70例分為氯沙坦組(30例)和低分子肝素組(40例)，兩組均給予糖尿病治療方案及氯沙坦50 mg/d口服，低分子肝素組加用低分子肝素6000 IU皮下注射，1次/天，治療的第2和第4周分別比較兩組治療前后的血壓、24 h尿蛋白定量(24 h-MTP)、血肌酐(Scr)、血脂、纖維蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)等指標(biāo)的變化，同時(shí)觀察常見并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果 氯沙坦組治療2、4周后血壓明顯改善，治療4周后24 h-MTP明顯下降(P< 0.05)。低分子肝素組治療2、4周后24 h-MTP、Scr、FIB下降，血壓明顯改善，APTT延長(P< 0.05)，且24 h-MTP、Scr、FIB均低于氯沙坦組，APTT長于氯沙坦組(P< 0.05)。兩組無出血、低血壓等并發(fā)癥發(fā)生。結(jié)論 低分子肝素聯(lián)合氯沙坦可明顯降低早期DN患者24 h小時(shí)尿蛋白和改善腎功能，具有保護(hù)腎功能的作用，且安全性較好。

低分子肝素；糖尿病腎??；氯沙坦；蛋白尿

糖尿病腎病(DN)是糖尿病最常見的并發(fā)癥，也是糖尿病致殘和致死的主要原因之一，20%～30%糖尿病發(fā)展為DN，最終導(dǎo)致慢性腎功能不全[1]。既往的研究已經(jīng)證明，使用氯沙坦/血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ARB/ACEI)對(duì)降低DN蛋白尿、延緩腎功能進(jìn)展有作用，同時(shí)低分子肝素通過抗凝作用，延緩腎小球硬化[2]。本研究采用低分子肝素聯(lián)合氯沙坦治療早期DN，評(píng)估臨床療效和安全性，以尋找有效延緩DN進(jìn)展的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年3月至2014年8月在我院住院治療的DN患者70例，男46例，女24例，年齡(65±11)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1997年美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)關(guān)于修改DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；②DM明確10年以上；③合并糖尿病眼底病變；④DN診斷分期采用MogensenDN分期標(biāo)準(zhǔn)，納入患者為DN的III～I(xiàn)V期。⑥血糖控制可，空腹血糖< 7.5 mmol/L，餐后2小時(shí)血糖< 9.0 mmol/L。⑦血小板、凝血功能正常，無出血傾向。⑧血肌酐(Scr)< 265 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并感染；②合并嚴(yán)重心功能不全；③合并慢性肝炎；④合并免疫系統(tǒng)疾?。虎莺喜⒏喂δ墚惓?；⑥根據(jù)患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查不能排除非DN；⑦有使用低分子肝素禁忌證者；⑧有使用ARB/ACEI禁忌證者。將70例患者分為氯沙坦組30例和低分子肝素組40例。兩組患者血壓、年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、血常規(guī)、24 h尿蛋白定量(24 h-MTP)、Scr、膽固醇(TG)、甘油三脂(TC)、ALT、AST、纖維蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、ALB等基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 方法 兩組均進(jìn)行飲食調(diào)控，采用糖尿病膳食，配合優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，蛋白質(zhì)按0.6～0.8 g/(kg·d)[1]攝入。注射胰島素或口服降糖藥物控制血糖，使空腹血糖維持在7.5 mmol/L以下，餐后2 h血糖低于9.0 mmol/L。在此基礎(chǔ)上氯沙坦組予以氯沙坦50 mg/d口服，低分子肝素組予以氯沙坦50 mg/d口服及低分子肝素鈉6000單位皮下注射，1次/日。治療持續(xù)4周。記錄患者性別、年齡、舒張壓、收縮壓、糖尿病病程、BMI等基礎(chǔ)資料。于治療第0、2、4周時(shí)采集清晨空腹血，離心留取血清，檢測血常規(guī)、Scr、TG、TC、ALT、AST、FIB、APTT、ALB水平。進(jìn)行24 h-MTP檢查及大便隱血檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，三組比較采用方差分析及q檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后相關(guān)指標(biāo)比較 氯沙坦組治療2、4周后血壓明顯改善，治療4周后24 h-MTP明顯下降(P< 0.05)。低分子肝素組治療2、4周后24 h-MTP、Scr、FIB下降，血壓明顯改善，APTT延長(P< 0.05)，且24 h-MTP、Scr、FIB均低于氯沙坦組，APTT長于氯沙坦組(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)比較

*與0周比較，P< 0.05；△與氯沙坦組比較，P< 0.05

2.2 安全性 低分子肝素組有2例患者出現(xiàn)少許皮膚瘀斑，經(jīng)觀察未擴(kuò)大，治療方案無調(diào)整。兩組患者均無出血、低血壓、高鉀、急性腎功能不全發(fā)生。

3 討論

DN是糖尿病慢性微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)理可能與血液動(dòng)力學(xué)改變、代謝異常等因素有關(guān)。重要病理改變?yōu)槟I小球硬化，早期表現(xiàn)為腎小球高濾過，腎小球肥大；小管基底膜(TMB)增厚，腎小管營養(yǎng)不良，間質(zhì)纖維化和動(dòng)脈硬化，單核細(xì)胞在間質(zhì)中的浸潤對(duì)小管間質(zhì)纖維化起重要作用。在DN的治療中控制高血壓，降低尿蛋白對(duì)延緩腎功能衰竭極為重要，大量的蛋白尿是糖尿病進(jìn)行性腎損害主要危險(xiǎn)因素，并為惡性循環(huán)的非特異危險(xiǎn)因素，腎小球性蛋白尿主要是由于濾過膜的損害和所帶電荷的改變以及血流動(dòng)力學(xué)的改變所致，而持續(xù)的大量蛋白尿造成和加重腎小管細(xì)胞損害引起細(xì)胞因子分泌，進(jìn)而間質(zhì)纖維化及腎小球硬化，是影響腎小球預(yù)后的重要因素[2]。

糖尿病狀態(tài)下腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的活性明顯增高，而RAS活性升高對(duì)DN的發(fā)生、發(fā)展有重要作用。RAS阻斷能很好地控制血壓、減少蛋白尿、延緩DN的進(jìn)展，這已經(jīng)得到了很多研究結(jié)果的證明[3]。氯沙坦作為一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶受體Ⅱ拮抗劑，主要是抑制血管緊張素II與其受體結(jié)合，從而阻斷其生物學(xué)效應(yīng)，降低由血管緊張素II介導(dǎo)的作用；擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓，改善高灌注、高濾過[4]及改善腎小球?yàn)V過膜的選擇性大孔的通透性而減少尿蛋白排泄[5]。這也與該研究顯示使用氯沙坦治療能夠改善DN患者蛋白尿這一結(jié)果相符。

DN纖維蛋白在腎小球內(nèi)沉積導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)微血栓形成，加重腎小球硬化。低分子肝素通過抗凝作用，改善DM血液流變性及腎臟微循環(huán)，延緩腎小球硬化，同時(shí)低分子肝素以延長部分凝血酶時(shí)間，使腎內(nèi)的循環(huán)阻力減少，有效循環(huán)血流量增大，改善肌肝清除率[6～8]，其作用可能與以下機(jī)理有關(guān)：①具有大量的陰電荷，增加腎臟GBM陰電荷屏障，顯著降低DN患者的尿蛋白排泄率，其作用機(jī)制[9]可能為腎小球基底膜上具有肝素受體，低分子肝素可直接與該受體結(jié)合替代HS 發(fā)揮負(fù)電屏障作用，阻止帶負(fù)電的白蛋白經(jīng)基底膜漏出，也可能促進(jìn)內(nèi)源性HS的合成；②降低血液粘度和紅細(xì)胞變性，改善了血液的高凝狀態(tài)和血液流變學(xué)異常，抑制微血栓的形成，改善腎小球內(nèi)凝血；③抑制腎小球系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，基質(zhì)增殖，從而減少系膜組織對(duì)腎小球毛細(xì)血管的壓迫和破壞，使血流通暢；④具有擴(kuò)張腎臟血管和促進(jìn)脂蛋白酶釋放作用；⑤抑制纖維蛋白的產(chǎn)生和促進(jìn)纖維和細(xì)胞外基質(zhì)降解，低分子肝素能明顯抑制腎組織中表面生長因子的表達(dá)[10]，且并不依賴高血糖及高濾過狀態(tài)的糾正。國外已有研究表明，與大劑量單藥治療相比，小劑量的聯(lián)合頡沙坦和低分子肝素能夠更好的改善腎小球滲透性。所以，使用低分子肝素聯(lián)合氯沙坦對(duì)24 h-MTP和Scr的改善優(yōu)于單獨(dú)使用氯沙坦治療[11]，這也與這一研究的結(jié)果相符合。

另外，抗凝治療的主要風(fēng)險(xiǎn)為出血，該研究除了觀察臨床療效外也著重于并發(fā)癥的觀察。研究期間，患者沒有出現(xiàn)消化道出血等并發(fā)癥，僅少數(shù)患者出現(xiàn)皮膚瘀斑，這也表明了使用低分子肝素治療的安全性。但低分子肝素組患者的APTT明顯延長，仍應(yīng)注意監(jiān)測。

需要提出的是，該研究的樣本量較少，需在今后的研究中擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步驗(yàn)證此次研究結(jié)果。如氯沙坦組的肌酐水平無明顯變化，這與部分研究結(jié)果不一致，可能與氯沙坦組納入患者偏少有關(guān)，擴(kuò)大樣本量后的研究結(jié)果會(huì)更準(zhǔn)確?？偠灾?，低分子肝素聯(lián)合氯沙坦可明顯降低早期DN患者24 h-MTP和改善腎功能，具有保護(hù)腎功能的作用，且安全性較好。

[1] 諶貽璞.糖尿病腎病患者的低蛋白飲食治療[J].中華糖尿病雜志，2004，12(5)：379-381.

[2] 周建輝，陳香美，謝院生，等.糖尿病腎病不同程度蛋白尿的相關(guān)因素分析及隨訪[J].中華腎臟病雜志，2005，21(5)：251-255.

[3] Imai E，Chan JC，Ito S，et al.Effects of olmesartan on renal and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes with overt nephropathy：a multicentre，randomised，placebo-controlled study[J].Diabetologia，2011，54(12)：2978-2986.

[4] Chen S，Evans T，Deng D，et al.Hyperhexosemia induced functilnal and structural chamges in the kidneys：role of endotheoins[J].Nephron，2008，90：86.

[5] William AW，Brad HR，Christopher JH.Management of Glomerular Proteinuria：A Commentary[J].J Am Soc Nephrol，2009，14：3217-3232.

[6] Guo H，Gan L，Yu Z.The protective effect of low molecular weight heparin on early nephropathy in diabetic rats[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2008，81(21)：1327-1329.

[7] Pagano E，Bo S，Petrinco M，et al.Factors affecting hospitaliation costs in Tye 2 diabetic patients[J].J Diabetes Complications，2009，23(1)：1-6.

[8] He F，Xia X，Wu XF，et al.Diabetic retinopathy in predicting diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes and renal disease：a meta-analysis[J].Diabetologia，2013，56(3)：457-466.

[9] Lewis EJ，Xu X.Abnormal glomendar permeability characteristics in diabetic nephropathy：implication for the therapeutic use of low-molecularweight heparin[J].Diabetes Care，2008，31(2)：202-207.

[10]Weil EJ，F(xiàn)ufaa G，Jones LI，et al.Effect of losartan on prevention and progression of early diabetic nephropathy in American Indians with type 2 diabetes[J].Diabetes，2013，62(9)：224-231.

[11]Jiao B，Zhang YH，Cheng YN，et al.A low-dose combination of valsartan and low molecular weight heparin better improved glomerular permeability than did high-dose monotherapy in rats with diabetic nephropathy[J].Drug Discov Ther，2011，5(3)：119-124.

The observation of curative effects of combination of losartan and low molecular weight heparin in the treatment of diabetic nephropathy

GU Li

(Department of Nephrology，Affiliated Hospital of Chengdu University，Chengdu 610081，China)

Objective To observe the effects of combination of losartan and low molecular weight heparin in the treatment of diabetic nephropathy(DN).Methods Seventy DN patients were divided into control group(n= 30)and experimental group(n= 40).The two groups were all given diabetic therapeutic regimen and losartan(50 mg/d).The experimental group was further given low molecular weight heparin(subcutaneous injection，1 time/d，and 6000U/d).The period of observation was 4 weeks.The levels of 24 h urine protein，serum creatinine(Cr)，blood lipid，fibrinogen(FIB)，activated partial thromboplastin time(APTT)and serum albumin(ALB)were compared at the time of 0，2 and 4 weeks after the treatments between the two groups.At the same time，the side-effects were also compared.Results In the control group，the levels of 24 h urine protein decreased significantly after 4 weeks of treatment when compared to the 0 week.In the experimental group，the levels of the 24 h urine protein and serum Cr began to decrease significantly after 2 weeks of therapy and this situation was more obvious after 4 weeks of therapy(P< 0.05).The blood pressure of the two groups was improved dramatically during the 4 weeks of treatment(P< 0.05).It is worth mentioning that 24 h urine protein，Scr and the value of FIB in the experimental group was lower than that in the control group(P< 0.05)while the level of APTT in the experimental group was greater than that in the control group(P< 0.05).Referring to the complication，no bleeding and hypotension occurred.Conclusion The application of combination of low molecular weight heparin and losartan could significantly decrease the 24 h urine protein and improve the kidney function in the treatment of DN.

Low molecular weight heparin；Diabetic nephropathy；Losartan；Proteinnuria

R587.1；R692

A

1672-6170(2015)05-0177-03

2015-02-02；

2015-05-05)