參芪地黃湯加減治療2型糖尿病合并膜性腎病30例臨床觀察※

孔令新 王艷云 田朝陽 李 莉

(北京市房山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腎病科，北京 102400)

近年來，2型糖尿病(diabetes mellitus，DM)發(fā)病率不斷增加，糖尿病腎病(diabetic nephopathy，DN)已成為我國最常見的繼發(fā)性腎臟疾病之一。但DM患者出現(xiàn)蛋白尿或腎功能下降不一定就是DN［1］，有一部分是合并了其他腎臟疾病，兩者的治療方案及預(yù)后、轉(zhuǎn)歸完全不同。隨著人們對DN的認識的深入及腎活檢的開展，非糖尿病腎病(NDN)在 DM患者中的診斷率越來越高。有研究顯示DM患者腎穿刺確診NDN中膜性腎病(MN)占22%［2］。MN系一個以病理形態(tài)學(xué)診斷名詞，其特征性的病理學(xué)改變是腎小球毛細血管袢上皮側(cè)可見大量免疫復(fù)合物沉積，該沉積物局限于腎小球基膜的上皮側(cè)，腎小球毛細血管袢增厚，是成人腎病綜合征的一個常見病理類型。MN臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，或無癥狀的蛋白尿或大量蛋白尿為主要表現(xiàn)，70%～80%呈腎病程度蛋白尿。單一的糖皮質(zhì)激素治療基本上無效，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的方案緩解率欠佳［3-4］，且激素及免疫抑制劑的副作用較大，臨床患者常因藥物副作用導(dǎo)致治療失敗或出現(xiàn)合并癥而中斷治療。中醫(yī)藥治療MN有著較好的療效，尤其在防治激素免疫抑制劑副作用、緩解臨床癥狀、提高緩解率及停藥后減少復(fù)發(fā)等有著獨特的優(yōu)勢。2009-01—2013-01，我們運用參芪地黃湯加減治療2型DM合并MN 30例，并與西醫(yī)治療30例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2型DM診斷均符合1997年美國糖尿病協(xié)會標準，MN的典型病理特點為腎上皮下免疫復(fù)合物沉積，腎小球毛細血管袢增厚［4］。病理分期［5］:Ⅰ期，腎小球基底膜(GBM)基本正常，無明顯增厚足突廣泛“融合”，GBM外側(cè)上皮下有小塊的電子致密物沉積;Ⅱ期，GBM彌漫增厚，腎小球上皮細胞下多數(shù)排列有序的電子致密物沉積，它們之間有GBM反應(yīng)性增生形成的釘突;Ⅲ期，腎小球基底膜內(nèi)電子致密物被增生的GBM包繞，系膜基質(zhì)增生，部分開始被吸收而呈現(xiàn)出大小、形態(tài)、密度不一致的電子致密物和透亮區(qū);Ⅳ期，不同部位沉積的電子致密物溶解吸收，使基底膜呈不規(guī)則蟲噬樣;Ⅴ期:腎小球形態(tài)基本正常。不典型MN病理表現(xiàn)，除GBM增厚外，還有多種免疫球蛋白和補體沉積、多部位的電子致密物沉積、系膜細胞和基質(zhì)增生等。并排除其他繼發(fā)性腎臟病。辨證分型標準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)［6］中慢性腎小球腎炎的臨床研究指導(dǎo)原則的中醫(yī)證候分型標準分為脾腎氣虛、脾腎陽虛、肝腎陰虛、氣陰兩虛4型。

1.2 一般資料 全部60例均為我院腎病科住院(40例)及門診(20例)患者，隨機分為2組。治療組30例，男17例，女13例;年齡38～63歲，平均(49.37±10.50)歲;病程3個月～10年，平均(5.33±1.24)年;MN病理分期:Ⅰ期、Ⅱ期及不典型MN分別為6例、15例、9例;辨證分型:脾腎氣虛型23例，氣陰兩虛型7例。對照組30例，男18例，女12例;年齡37～62歲，平均(49.05±10.11)歲;病程3個月～9年，平均(5.02±1.15)年;MN病理分期:Ⅰ期、Ⅱ期及不典型MN分別為5例、15例、10例;辨證分型:脾腎氣虛型22例，氣陰兩虛型8例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療［8］。初始治療方案為鹽酸潑尼松片(天津太平洋制藥有限公司，國藥準字H12020809)1 mg/(kg·d)或相當劑量的甲潑尼龍片(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20020223)口服，2個月后激素開始減量，并聯(lián)合注射用環(huán)磷酰胺 (山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準字H14023686)0.6～0.8 g，靜脈滴注，1個月1次，總量不超過8 g。同時根據(jù)病情輔給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ACEI/ARB)類藥物，以利尿、抗凝及降脂等治療。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用參芪地黃湯加減。藥物組成:生黃芪30 g，黨參20 g，山茱萸10 g，生地黃30 g，茯苓20 g，土茯苓30 g，水蛭 3 g。咽喉紅腫疼痛者加金銀花、射干、蒲公英;水腫甚者加五皮飲;伴血尿者加紫草、白茅根、小薊、三七粉;痤瘡者加連翹、蒲公英、牡丹皮、制大黃;瘀血重者加川芎、丹參、益母草、桃仁;濕熱重者加黃芩、白花蛇舌草、黃柏、車前草、石韋;納呆、腹脹、大便溏者加白術(shù)、山藥、焦麥芽、焦神曲;腰膝痠軟、乏力重者加杜仲、何首烏、菟絲子、枸杞子。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組均3個月為1個療程，1個療程后統(tǒng)計療效。

1.4 觀察指標 觀察2組治療前后中醫(yī)證候積分、24 h尿蛋白定量(24Upro)、血清白蛋白(Alb)、血清肌酐(Cr)、糖化血紅蛋白(HbAlc)及總膽固醇(TC)情況。

1.5 療效標準

1.5.1 中醫(yī)證候積分標準 包括本證中醫(yī)癥狀:面肢水腫、少氣乏力、腰脊痠痛、畏寒肢冷、食少納呆、惡心及嘔吐、便溏、目睛干澀、頭暈、耳鳴、五心煩熱、口干咽燥共12項，標證的相關(guān)癥狀:面色萎黃、面色白光白、面色黧黑或晦黯、皮膚癤腫瘡瘍、肌膚甲錯、水腫、舌質(zhì)紫黯、瘀斑瘀點等，在本虛的基礎(chǔ)上按水濕、濕熱、瘀血、濕濁證依據(jù)實際情況輕重計分，無此項則計0分，輕度計1分，中度計2分，重度計3 分［6］。

1.5.2 中醫(yī)療效標準 痊愈:中醫(yī)臨床癥狀、體征基本消失，證候積分減少≥95%;顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%;有效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%;無效:中醫(yī)臨床癥狀、體征無改善甚至加重，證候積分減少≤30%。計算公式(尼莫地平法):［(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分］×100%［6］。

1.5.3 西醫(yī)療效標準 完全緩解:癥狀消失，尿蛋白陰性，多次測尿蛋白定量 ＜200 mg/24 h，血漿白蛋白 ＞35 g/L，6個月內(nèi)無復(fù)發(fā);顯著緩解:多次測尿蛋白定量＜1 000 mg/24 h，血漿白蛋白＞35 g/L;部分緩解:多次測尿蛋白減輕且定量＜3 500 mg/24 h，血漿白蛋白有所改善;無效:尿蛋白定量及血漿白蛋白與治療前無大變化或惡化［7］。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用均數(shù)±標準差(±s)表示，采用t檢驗;計數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2組中醫(yī)臨床療效比較 見表1。

表1 2組中醫(yī)臨床療效比較 例

由表1可見，2組中醫(yī)總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組西醫(yī)臨床療效比較 見表2。

表2 2組西醫(yī)臨床療效比較 例

由表2可見，2組西醫(yī)總緩解率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、24Upro、Alb、Cr、HbAlc及TC比較 見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候積分、24Upro、Alb、Cr、HbAlc及TC比較±s

表3 2組治療前后中醫(yī)證候積分、24Upro、Alb、Cr、HbAlc及TC比較±s

與本組治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＞0.05;與對照組治療后比較，△P＜0.05

治療組(n=30)對照組(n=30)治療前 治療后中醫(yī)證候積分(分) 30.09±6.83 13.72±8.42＊△ 30.11±6.36 17.36±7.37治療前 治療后*24Upro(mg) 7 990±4 030 2 250±1 860＊△ 7 380±4 100 4 050±1 760*Alb(g/L) 26.60±7.09 36.57±5.28＊△ 26.13±7.11 29.33±8.12*Cr(μmol/) 77.27 ±13.33 75.72 ±8.69＊＊ 77.11 ±13.21 76.27 ±8.70＊＊HbAlc(%) 8.39 ±1.69 7.56 ±0.97＊＊ 8.45 ±1.33 7.69 ±1.37＊＊TC(mmol/L) 7.54±1.49 7.42±0.56＊＊ 7.19±1.34 7.39±1.02＊＊

由表3可見，2組治療后中醫(yī)證候積分、24Upro均降低(P＜0.05)，且治療組降低優(yōu)于對照組(P＜0.05);2組治療后Alb均升高(P＜0.05)，且治療組升高優(yōu)于對照組(P＜0.05)。

3 討論

DM患者出現(xiàn)蛋白尿時，臨床醫(yī)生首先考慮的是DN的診斷，DN是DM最常見、最嚴重的微血管并發(fā)癥之一，是腎衰竭的最常見原因之一。DM合并DN引發(fā)的終末期腎病(ESRD)已經(jīng)是威脅DM患者生命的主要原因，在我國DN所致ESRD占總ESRD的8%左右［9］。在DN越來越受到重視的今天，有常常忽略NDN的可能。如果DM患者出現(xiàn)蛋白尿時，并非全部都是DN。如果DM患者合并NDN時被漏診和誤治，就會使本病快速進展惡化，使本該能夠通過合理的免疫劑治療得到長期控制和緩解的病情，進展成為腎病綜合征和急、慢性腎衰竭，最終導(dǎo)致嚴重的不良后果。

近年來我科十分重視DM患者腎臟疾病的診斷與鑒別診斷，當DM患者出現(xiàn)一下情況時，積極進行腎穿刺確診。①病史:DM病程較短(5年以內(nèi))。②血尿:蛋白尿合并血尿，鏡下尿紅細胞形態(tài)不均一。③微血管并發(fā)癥證據(jù)不足:DM其他微血管并發(fā)癥較輕(如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變等)。與蛋白尿明顯和腎功能不全較重不匹配。DN一般和糖尿病視網(wǎng)膜病變的程度一致。④如患者出現(xiàn)急性腎功能不全，或者慢性腎功能不全的快速壞轉(zhuǎn)時，也要考慮到合并NDN的可能，原因是DN導(dǎo)致的腎功能不全的進展是個過程，速度較慢。

中醫(yī)學(xué)認為，糖尿病(消渴)的病機前提是稟賦不足，脾腎虛弱［10］，這一觀點已經(jīng)得到了廣泛的認識;由于MN屬于腎臟病理診斷，故中醫(yī)古籍中并無相關(guān)記載?；颊咄霈F(xiàn)的不同程度的水腫、泡沫尿、少尿、蛋白尿、乏力、食少納呆等主要臨床表現(xiàn)，可歸于中醫(yī)學(xué)虛勞、水腫、尿濁等范疇。聶莉芳教授認為，MN的基本病機為脾腎兩虛，濕熱內(nèi)蘊，血瘀水停［11］。正如《素問·至真要大論》曰“諸濕腫滿，皆屬于脾”。腎為主水之臟，《素問·水熱穴論》曰“腎者，胃之關(guān)也，關(guān)門不利，故聚水而從其類也，上下溢于皮膚，故為腫”。腎虛則水失所主而妄行，終致水濕外淫肌膚、內(nèi)漬臟腑，從而出現(xiàn)面部四肢水腫、胸腹腔積液。脾主升清，若脾虛則精微失升而下陷;腎司封藏，腎虛則精微失藏而外泄，則又可導(dǎo)致蛋白尿。其次是濕熱毒邪內(nèi)蘊，膠著不化，濕熱之邪阻礙三焦之決瀆，氣道為之不利，水濕內(nèi)停而發(fā)為水腫。脾腎氣虛，氣不行血，血滯為瘀，或水濕內(nèi)停，瘀血與水濕或濕熱相合，濕瘀膠結(jié)，則使病情更為復(fù)雜和纏綿難愈。通過我們觀察MN的病機多屬本虛標實，脾腎兩臟是MN的本虛，濕、熱、瘀是MN的標實?；颊卟∏檫w延難愈，但隨著激素用量的變化，其本證及兼證也隨之變化。

我們觀察的病例均為疾病治療初期，治以補益脾腎、清熱化濕、利水行瘀為法，以參芪地黃湯加減治療。參芪地黃湯出自清代沈金鰲《沈氏尊生書·卷三·雜病源流犀燭·大腸病源流》，此方以六味地黃丸為基礎(chǔ)，主要藥物組成為:生地黃、牡丹皮、山茱萸、山藥、茯苓、人參、黃芪、生姜、大棗。參芪地黃湯在腎臟病領(lǐng)域得到了廣泛使用，研究證實，本方可顯著改善患者水腫、乏力等臨床癥狀和體征，有降低蛋白尿和血尿、降脂、降血糖及保護腎功能等作用［12］。我科在參芪地黃湯基礎(chǔ)上加減化裁，以滋補腎陰為主，加入黨參、黃芪益氣固攝，基本方中以黨參、黃芪為君藥，健脾益氣;山茱萸、生地黃共為臣藥，助君藥補腎養(yǎng)陰;茯苓、土茯苓共為佐藥，輔佐君藥以健脾補氣，清利濕熱;水蛭活血。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、健脾補腎、清熱利濕活血之功。

DM患者合并MN后證型變化多端，病情遷延，但隨著激素用量的變化，其本證及兼證也隨之變化，加之DM的基礎(chǔ)病，后期極易脾腎氣精消耗，血瘀水停。應(yīng)用參芪地黃湯加減治療，既針對病因又有整體調(diào)節(jié)，扶助正氣，又可利水消腫，療效較為滿意，為DM合并MN的患者提供了更好的治療思路。

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