桑提取物活性降糖成分及作用機(jī)制研究進(jìn)展

孫 科，李素梅

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安徽省立醫(yī)院，合肥230000)

目前治療2型糖尿病的藥物主要包括雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑和胰島素等，在使用這些藥物時(shí)，常伴隨許多不良反應(yīng)。因此，研發(fā)天然、不良反應(yīng)小的植物降糖藥物越來越重要。民族植物學(xué)的報(bào)告顯示，世界上大約有1 200種植物具有降糖活性，中國藥典中列出了以桑樹的葉、根、樹皮、樹枝和果實(shí)為原料的防治糖尿病的方劑?，F(xiàn)將對桑提取物活性降糖成分及其治療2型糖尿病的機(jī)制作一綜述。

1 桑提取物中的活性降糖成分

1.1 生物堿 20世紀(jì)70年代后，世界各國的研究者相繼從桑白皮和桑葉中分離出1-脫氧野尻霉素(DNJ)。DNJ是一種哌啶生物堿，占桑樹亞氨基糖的50%。除了DNJ之外，學(xué)者們還從桑葉中分離出了DNJ的衍生物N-Me-DNJ、1，4-雙脫氧-1以及具有較強(qiáng)降糖作用的Fagomine等［1］。研究顯示，DNJ可以抑制糖尿病小鼠腸道葡萄糖吸收，并且通過調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)以及糖酵解和糖異生的酶，直接促進(jìn)肝中葡萄糖的代謝，達(dá)到降低血糖的目的［2］。DNJ及其衍生物除了具有眾所周知的α-葡萄糖苷酶抑制性外，還可以改善脂肪組織對胰島素的敏感性以及上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLUT4)［3］。

1.2 黃酮和多糖 桑樹中的總黃酮包括蘆丁、槲皮素、二氫山萘等黃酮類化合物及其衍生物。Wang等［4］在黑桑樹皮中分離出3個(gè)新化合物，包括2個(gè)黃酮類，1個(gè)2-苯基香豆素。桑葉提取物中除了生物堿和黃酮類，還有多糖類。Guo等［5］的研究結(jié)果表明，桑枝多糖組、二甲雙胍組與對照組相比，均可以顯著降低小鼠的空腹血糖水平，并增加空腹血清胰島素水平、恢復(fù)體質(zhì)量重;桑枝多糖組的療效優(yōu)于二甲雙胍組。玄光善等［6］發(fā)現(xiàn)，桑葉多糖、黃酮、生物堿成分均可顯著降低糖尿病小鼠的血糖，并改善脂代謝異常，其中生物堿的降糖作用明顯優(yōu)于桑葉多糖和黃酮。

1.3 其他 除酚類物質(zhì)及生物堿外，桑樹中尚含植物源性的蛻皮激素、三萜類化合物、氨基酸和肽類等。陳秋等［7］研究顯示，蛻皮甾酮在胰島素抵抗HepG2細(xì)胞模型中能提高胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用能力，即增加胰島素的敏感性，也能明顯改善糖代謝。

2 桑提取物中活性降糖成分的作用機(jī)制

2.1 抑制α-葡萄糖苷酶活性 α-葡萄糖苷酶位于小腸上皮杯狀細(xì)胞刷狀緣上，其抑制劑可有效延緩腸道內(nèi)多糖、寡糖和雙糖的降解速率，使來自碳水化合物的葡萄糖降解和吸收入血的速度變慢，延緩餐后血糖水平的升高。已知的α-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖和伏格列波糖，可以通過降低餐后血糖水平，改善糖尿病微血管、大血管并發(fā)癥，包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、相關(guān)腎損害和神經(jīng)病變等。DNJ通過模擬α-葡萄糖苷酶天然底物的信號反應(yīng)，競爭性地結(jié)合α-葡萄糖苷酶作用位點(diǎn)，發(fā)揮抑制α-葡萄糖酶活性的作用，因此從DNJ中研發(fā)出了米格列醇。研究顯示，總多酚和黃酮類水平與α-糖苷酶和α-胰淀粉酶抑制活性呈正相關(guān)［8］。

2.2 抗氧化應(yīng)激和抗炎 機(jī)體內(nèi)活性氧(ROS)具有強(qiáng)氧化作用和細(xì)胞毒作用，但過量會引起分子、細(xì)胞和機(jī)體的損傷。ROS直接參與了2型糖尿病、高血壓、冠心病、老年癡呆、骨質(zhì)疏松等多種老年相關(guān)性疾病的病理過程［9］。最近的研究證實(shí)，給予紅桑水提取物后，糖尿病大鼠的血糖與藥物呈劑量依賴性，糖化血紅蛋白顯著降低，血漿胰島素和C-肽水平提高;紅細(xì)胞、肝的抗氧化物酶活性及還原型谷胱甘肽水平均顯著升高，而血清和肝臟脂質(zhì)過氧化物水平受到明顯抑制［10］。Yang等［11］的研究表明，1 mg/mL桑葉提取物能夠減少30%的活性氧簇，0.5 mg/mL多酚提取物可以使活性氧簇下降46%;巨噬細(xì)胞中超氧化物歧化酶1和谷胱甘肽過氧化物酶的活性明顯提高，桑葉多酚卻降低了過氧化物酶體增生物激活受體 γ(PPAR-γ)的表達(dá)。Kobayashi等［12］的結(jié)果表明，桑葉提取物可以通過PPAR-γ信號通路使高脂飲食的大鼠維持較低水平的氧化狀態(tài)。研究顯示，桑葉提取物(干粉)可明顯改善氧化應(yīng)激對糖尿病大鼠的影響［13］。

研究表明，DNJ和meDNJ均可以增強(qiáng)SD大鼠有絲分裂素激活蛋白激酶(MAPK)mRNA的表達(dá)、激活β氧化系統(tǒng)，提高白色脂肪組織和血清中的脂肪因子水平，抑制脂肪在肝臟中累積，降低氧化應(yīng)激［14］。在脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞系中，桑根酮C和桑根酮O均可以通過抑制IκBα的磷酸化和降解，抑制核因子(NF-κB)的活性，降低一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá)和NO產(chǎn)物，從而減輕炎性反應(yīng)［15］。Li等［16］的研究表明，桑葉多糖可以有效地清除糖尿病患者體內(nèi)的自由基和超氧陰離子，保護(hù)四氧嘧啶誘導(dǎo)損傷的胰島和恢復(fù)損傷的胰島β細(xì)胞;DNJ和多糖的復(fù)合物可以調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖代謝的關(guān)鍵酶如葡糖激酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶、葡萄糖-6-磷酸酶及胰腺和十二指腸同源因子1、insulin-1和insulin-2的表達(dá)。

研究表明，桑提取物白藜蘆醇既可以抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)和p38 MAPK磷酸化，又可以抑制 IκBα 降解、NF-κB的活化和環(huán)氧合酶 2(COX-2)的表達(dá)，從而抑制LPS誘導(dǎo)的人單核細(xì)胞系炎性反應(yīng)中IL-8的水平［17］。經(jīng)桑多糖治療后，糖尿病小鼠胰腺組織的腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-8、IL-6和COX-2表達(dá)水平均顯著降低;肝組織的錳超氧化物歧化酶和谷胱甘肽還原酶增加;胰腺組織的丙二醛明顯減少，血紅素加氧酶1 mRNA的表達(dá)明顯增加［5］。因此，桑多糖可能通過降低胰腺組織的炎性反應(yīng)和改善氧化應(yīng)激來降低糖血糖、糾正代謝紊亂。

2.3 改善胰島素抵抗 2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)是胰島素抵抗和葡萄糖誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的胰島素分泌功能缺陷。研究表明，桑葉黃酮能改善2型糖尿病胰島素抵抗大鼠的高胰島素血癥，降低血糖，提高胰島素敏感性［18，19］。DNJ可以通過上調(diào)脂肪組織脂聯(lián)素基因及其受體基因的表達(dá)，促進(jìn)脂肪組織對葡萄糖的攝取，降低胰島素抵抗，從而提高胰島素利用率而降低血糖［20］。而桑葉多糖、桑葉黃酮和桑葉水提取物明顯增加胰島素抵抗HepG2細(xì)胞的葡萄糖利用及磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶磷酸化水平，促進(jìn)葡萄糖的吸收［21］。

2.4 促進(jìn)胰島β細(xì)胞增生 桑葉提取物均可以恢復(fù)糖尿病 Wistar大鼠的胰島 β 細(xì)胞數(shù)目［10，22］。同時(shí)，經(jīng)桑多糖治療后，糖尿病小鼠胰島的病態(tài)結(jié)構(gòu)得到有效逆轉(zhuǎn)，與糖尿病組相比，胰島β細(xì)胞數(shù)目顯著增加［5］。

2.5 其他 桑葉提取物還有抗糖基化、促進(jìn)GLUT4轉(zhuǎn)位和NOS的磷酸化等作用。研究表明，長期服用桑葉提取物對慢性糖尿病大鼠有抗糖化作用，桑葉提取物還可以通過激活PI3-K信號通路與促進(jìn) GLUT4轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜而發(fā)揮降糖作用［23，24］。DNJ也可以通過增加GLUT4基因的轉(zhuǎn)錄水平和激活一磷酸腺苷蛋白激酶，大量增加細(xì)胞膜GLUT4蛋白來降低血糖水平［20］。

綜上所述，桑提取物能夠有效地控制糖尿病患者的血糖水平。但目前國內(nèi)外關(guān)于桑提取物的降糖機(jī)制研究尚不夠深入，且多以細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，需要在分子層面加強(qiáng)其降血糖機(jī)制的研究;此外，還需進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究，評價(jià)其治療糖尿病的安全性和有效性，為其將來的開發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)。

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