藥品注冊研制現(xiàn)場核查常見問題（藥學(xué)研究原始記錄）分析

北京市藥品審評中心（100061）田曉娟 張?zhí)K 王藝霏 楊曉燕 王建嬌 陶林 馬書章 穆晗 陳寒梅 張雪 佟利家

（接9月下）

2.2.7.10 在研究過程中，所有的研究內(nèi)容（成功的或失敗的）、圖譜等都應(yīng)該保留并詳細(xì)記錄，保證研究軌跡清楚且可溯源，以說明所確定方法的可行性、結(jié)果的準(zhǔn)確性；儀器的維修、保養(yǎng)記錄也要注意留存，以便于在有異?，F(xiàn)象時(shí)進(jìn)行影響因素分析。

2.2.7.11 在進(jìn)行輔料干擾試驗(yàn)、回收率等研究時(shí)，要對空白輔料的配制有詳細(xì)的記錄，包括稱量、配制過程等；應(yīng)該對所配制的標(biāo)準(zhǔn)溶液、儲備液、輔料等進(jìn)行編號，在以后使用時(shí)，也要記錄相應(yīng)的編號，通過編號可以回溯，找到配制記錄。

2.2.7.12 按照藥典附錄進(jìn)行的試驗(yàn)和不需要作方法學(xué)研究的檢查項(xiàng)目如：熔點(diǎn)、溶解度、pH值、氯化物、可見異物、不溶性微粒等，要按照規(guī)定的方法進(jìn)行操作，注意及時(shí)記錄實(shí)驗(yàn)方法，同時(shí)要記錄環(huán)境溫濕度、取樣量、溶劑使用量、具體的操作步驟、現(xiàn)象等，保證最終數(shù)據(jù)是按照規(guī)范操作方法的要求得到的，以證明數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

2.2.8 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 準(zhǔn)確記錄計(jì)量觀察指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和定性觀察指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)變化。對于需要準(zhǔn)確記錄實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的，除非是在線記錄，均應(yīng)該在讀取每個(gè)數(shù)據(jù)時(shí)，及時(shí)記錄在試驗(yàn)記錄本上，并且在記錄中明確給出計(jì)算方法和公式。使用Excel進(jìn)行計(jì)算，提交的原始記錄中應(yīng)該附有打印的相應(yīng)測量數(shù)據(jù)、計(jì)算結(jié)果及表格，計(jì)算機(jī)中應(yīng)該保存有相應(yīng)的原始文檔，在現(xiàn)場核查時(shí)應(yīng)該能夠溯源。

常見問題：①原始記錄中沒有峰面積的記錄、無計(jì)算公式，只有結(jié)果，缺少原始性。大部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果都是在電腦上用Excel計(jì)算。無峰面積的記錄是由于數(shù)據(jù)表格是粘貼在記錄中，沒有粘牢，造成數(shù)據(jù)表丟失。②含量測定研究未給出計(jì)算公式，且未按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定要求計(jì)算：未扣除干燥失重計(jì)算含量。③試驗(yàn)時(shí)數(shù)據(jù)記錄臨時(shí)記錄在草稿本或一張紙上，事后謄寫。

2.2.9 結(jié)果分析 每次（項(xiàng)）實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)做必要的數(shù)據(jù)處理和分析，并有明確的文字小結(jié)。尤其處方工藝篩選、質(zhì)量研究方法篩選和驗(yàn)證工作中，應(yīng)該在每次試驗(yàn)結(jié)束后，對研究結(jié)果進(jìn)行分析和評價(jià)，包括：從現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得到的結(jié)論，方法是否可行，尚需要進(jìn)行哪些優(yōu)化，下一步工作的目標(biāo)等。

2.2.10 實(shí)驗(yàn)人員 應(yīng)記錄所有參加實(shí)驗(yàn)研究的人員。常見問題：實(shí)驗(yàn)人員沒有及時(shí)簽名。要加強(qiáng)復(fù)核工作，關(guān)注人員離職時(shí)原始記錄和研究工作的交接。

3 藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)應(yīng)該建立對原始記錄的管理制度和研發(fā)質(zhì)量控制體系

雖然在《藥品現(xiàn)場核查管理規(guī)定》中對于藥學(xué)研究，沒有對管理制度的核查要求，但是為了保證藥學(xué)研究質(zhì)量，確保藥品研發(fā)規(guī)范有序標(biāo)準(zhǔn)化地開展，藥品研發(fā)單位應(yīng)該結(jié)合本單位和研發(fā)的實(shí)際情況，按照《藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定》的要求，參照《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》等建立相應(yīng)的質(zhì)量管理體系，對于原始記錄的管理應(yīng)該包括以下內(nèi)容：

①實(shí)驗(yàn)記錄必須記錄的內(nèi)容；②復(fù)核：由誰復(fù)核、何時(shí)復(fù)核、對復(fù)核的要求；③電子文檔、電子圖譜的保存辦法；④儀器使用記錄格式及保存。應(yīng)該包括：實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目、使用人員、時(shí)間、狀況（如果出現(xiàn)故障，記錄故障情況、維修情況等）；⑤申報(bào)資料整理完成后，申報(bào)資料的校對、原始記錄的歸檔及保存；⑥人員調(diào)動(dòng)時(shí)，原始記錄的交接；⑦涉及物料轉(zhuǎn)運(yùn)、交接的，對相應(yīng)的憑證、記錄等證明性資料的保存，應(yīng)包括：出入庫記錄、交接記錄、郵寄憑單、轉(zhuǎn)運(yùn)人員的交通票據(jù)（火車票、可以是復(fù)印件）等；⑧不同研究組織間研究信息和工作的銜接，包括處方工藝研究與質(zhì)量研究之間研究工作的銜接、樣品試制與臨床、藥理毒理研究工作之間的銜接等。

藥品注冊研制現(xiàn)場核查是在藥品研制工作結(jié)束后進(jìn)行的，屬于事后核查，對原始記錄進(jìn)行核查，即要求申請人提供相應(yīng)的原始記錄，證明其進(jìn)行了相應(yīng)的研制工作。原始記錄必須做到真正原始，一要能反映試驗(yàn)現(xiàn)場狀態(tài)的全部信息，二要能夠再現(xiàn)，具備重現(xiàn)性。 這就要求在研究過程中，應(yīng)該在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)（實(shí)驗(yàn)、觀察、調(diào)查或資料分析）的同時(shí)，第一時(shí)間將實(shí)驗(yàn)依據(jù)、所有使用的儀器設(shè)備、物料及其量、實(shí)驗(yàn)操作步驟、觀察到的試驗(yàn)現(xiàn)象、測定的數(shù)據(jù)、結(jié)果記錄在試驗(yàn)記錄本上；對于可以保存電子圖譜和電子數(shù)據(jù)的試驗(yàn)，要及時(shí)保存在數(shù)據(jù)工作站；對于一些熱敏紙打印的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及時(shí)復(fù)印保存；電子化原始記錄應(yīng)該保證是第一手記錄，對于修改等應(yīng)該有相應(yīng)的記錄和控制。 在藥品研發(fā)中，也要做到“寫你所做、做你所寫、記你所做”，即按照實(shí)際情況建立制度、設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，實(shí)驗(yàn)過程中嚴(yán)格遵守制度，按照試驗(yàn)方案進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)過程中，及時(shí)如實(shí)記錄所進(jìn)行的工作，以此來保證申報(bào)資料的真實(shí)、準(zhǔn)確、完整。