中藥及其制劑抗肝損傷作用機制的研究進展

李 娜，元海丹，李 迪，趙 琦，樸光春

(延邊大學(xué)藥學(xué)院，吉林延吉133000)

肝損傷引起的肝臟疾病是世界范圍內(nèi)的常見、多發(fā)病，其以發(fā)病率高、治療難度大、易惡化而成為臨床的重點和難點，是危及人類健康的常見疾病。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對肝損傷的研究比較深入，用于臨床的肝臟病治療和預(yù)防藥物多為化學(xué)合成藥，如維生素類、核苷類似物［1］、護肝降酶藥［2］、α-干擾素類藥物［3］，但這些藥物具有毒副作用大、不良反應(yīng)多、價格昂貴等缺點，其臨床應(yīng)用受到很大限制。中醫(yī)藥在抗肝損傷方面積累了豐富的經(jīng)驗，如張仲景的茵陳蒿湯、《太平惠民和劑局方》的逍遙散、張景岳的柴胡疏肝散、李東垣的龍膽瀉肝湯等著名方劑歷經(jīng)千年不衰。近年來，隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，國內(nèi)有不少學(xué)者致力于中藥及其制劑治療肝損傷的實驗研究，并取得了一定的進展。中藥及其制劑具有多靶點、多環(huán)節(jié)的綜合作用，在治療肝損傷方面有獨特的優(yōu)勢［4］。本文結(jié)合文獻，對中藥及其制劑抗肝損傷作用機制的研究進展綜述如下。

1 中藥及其制劑的抗肝損傷作用機制

1.1 保護肝細胞膜 細胞膜有重要的生理功能，其既能使細胞維持穩(wěn)定代謝的胞內(nèi)環(huán)境，又能調(diào)節(jié)和選擇物質(zhì)進出細胞。細胞膜結(jié)構(gòu)和功能受損可使肝臟可溶性酶活性升高［5］，進而喪失正常的膜流動性和電解質(zhì)平衡，最終引起細胞壞死。ALT、AST分布于肝細胞的細胞質(zhì)和線粒體中，正常時其血清水平很低，當肝實質(zhì)細胞受損或壞死時釋放入血。谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶(GST)是一類與肝臟解毒有關(guān)的酶，該酶主要存在于肝臟內(nèi)，微量存在于腎、小腸、卵巢等組織中;肝細胞質(zhì)內(nèi)GST含量很大，當肝細胞受損時，GST迅速釋放入血，故致血清GST活性升高。周建衡等［6］研究表明，粗葉懸鉤子根部總生物堿可顯著降低四氯化碳(CCl4)所致的大鼠肝損傷，減少其肝臟血清中異常升高的ALT、AST、GST含量，說明粗葉懸鉤子根部總生物堿具有良好的細胞膜保護作用。陸爽等［7］觀察了藍莓對豬血清所致肝纖維化大鼠的肝細胞超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)藍莓對肝細胞線粒體等細胞器損傷有一定保護作用，以藍莓原漿中、高劑量組效果較好。

1.2 抑制肝細胞凋亡、壞死

1.2.1 抑制肝細胞凋亡 細胞凋亡是細胞死亡的基本形式之一，有研究顯示，在多種肝臟疾病中，肝細胞損傷的結(jié)果是肝細胞凋亡，因而抑制肝細胞凋亡可達到保護肝細胞受損的目的。錢晶晶等［8，9］利用體外培養(yǎng)的肝細胞進行研究，發(fā)現(xiàn)姜黃素可明顯抑制過量鐵離子引起的肝細胞中自由基產(chǎn)生及肝細胞凋亡，且姜黃素對肝細胞的保護作用與其濃度有關(guān)，高濃度可促進細胞凋亡，低濃度(1～10 μmol/L)對肝細胞有保護作用。周靜等［10］研究證明，因?qū)幤瑢ρ迦饧谞钕僭彼嵴T導(dǎo)的BRL肝細胞損害有保護作用，其可提高BRL肝細胞存活率。

1.2.2 阻止肝細胞壞死 人體細胞死亡有兩種基本類型，一種是由細胞基因控制的，其是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種自主性細胞死亡，也即細胞凋亡;另一種是細胞壞死，是指細胞在外傷、缺血、持續(xù)高溫、毒素及免疫細胞攻擊時發(fā)生的細胞崩解。細胞壞死與細胞凋亡是兩種截然不同的細胞死亡現(xiàn)象，細胞壞死是被動性細胞死亡，是不可逆的病理變化。在我國，引起肝細胞壞死的常見原因是各型肝炎病毒感染，尤其是乙型肝炎病毒感染最明顯。趙麗娟等［11］研究了黃芪注射液對D-氨基半乳糖所致小鼠急性肝損傷的影響，觀察了小鼠的血清 ALT、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)含量及其肝臟形態(tài)學(xué)變化，結(jié)果表明，黃芪注射液可劑量依賴性地降低急性肝損傷小鼠的血清ALT，說明黃芪注射液可有效地阻止肝細胞壞死。

1.3 促進肝細胞再生 肝細胞為穩(wěn)定細胞，生理情況下其增殖不明顯，而受到組織損傷刺激時，肝細胞表現(xiàn)出較強的再生能力。肝細胞再生是對病毒性、化學(xué)性、缺血性和免疫性損傷及部分肝切除術(shù)后的一種高度代償性反應(yīng)，在再生過程中，肝實質(zhì)細胞及間質(zhì)細胞(如內(nèi)皮細胞、星狀細胞、庫普弗細胞)經(jīng)歷多輪DNA合成和細胞分裂增殖，最后恢復(fù)缺失的肝實質(zhì)細胞及胞外基質(zhì)。促進肝細胞再生是改善肝臟功能、提高患者生存力的重要手段和環(huán)節(jié)，劉燕等［12］通過建立卡介苗(BCG)和脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠免疫性肝損傷模型，觀察了新疆紫草(AEJ)提取物對小鼠肝臟系數(shù)、脾臟系數(shù)及血清 ALT、AST、SOD的影響，并觀察其肝臟病理組織學(xué)變化;結(jié)果發(fā)現(xiàn)AEJ提取物可使肝細胞明顯再生，但未見肝細胞脂肪變性及肝細胞分裂等明顯損傷，提示AEJ提取物對肝細胞有保護作用。

1.4 改善肝功能

1.4.1 抑制膽紅素(Bil)升高 Bil是血液中紅細胞的血紅素代謝后廢棄物，其是臨床判定黃疸的重要依據(jù)，也是評價肝功能的重要指標，檢測血清Bil水平可反映肝臟對Bil的代謝作用［13］，血清Bil過高提示肝臟病變。吳玉強等［14］研究表明，鐵包金提取物對異硫氰酸-α-萘酯所致的肝損傷小鼠血清總膽紅素(TBil)、ALT和AST明顯降低。張穎等［15］采用硫代乙酰胺、CCl4和異硫氰酸萘酯建立小鼠急性肝損傷模型，發(fā)現(xiàn)多葉越南槐可明顯降低急性肝損傷小鼠的血清 ALT及 TBil水平。戴虹［16］研究發(fā)現(xiàn)，舒肝顆粒低、中、高劑量均能降低CCl4所致慢性肝損傷模型大鼠的血清AST、ALT水平，且舒肝顆粒高劑量能降低血清甘油三酯、TBil和堿性磷酸酶水平。

1.4.2 升高血清白蛋白 血清白蛋白是血清總蛋白的一部分，由肝臟合成。對肝臟疾病患者常通過檢測其血清白蛋白水平來協(xié)助診斷、判斷預(yù)后。但是肝臟的代償能力很強，所以只有當肝臟損害到一定程度且經(jīng)過一定的病程后，才能夠顯示出白蛋白質(zhì)量的變化。張穎等［17］研究證明，珠子肝泰合劑對皮下注射CCl4所致的大鼠慢性肝損傷有明顯療效，主要表現(xiàn)為明顯降低其肝臟重量指數(shù)及血清ALT、AST水平，升高血清白蛋白，糾正白蛋白∕球蛋白比值，減輕慢性肝損傷大鼠的病理損傷。

1.5 緩解肝組織病理改變 肝組織病理檢查是直接反映肝臟病變的最好指標［18］，大量研究表明，中醫(yī)藥可改善急性及慢性肝損傷的病理改變。

1.5.1 減輕肝細胞腫脹，減少炎癥細胞浸潤 組織周圍間質(zhì)有一定量的炎性細胞(如中性粒細胞、酸性粒細胞等)聚集是炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)。梁莉等［19］通過實驗證明，南沙參多糖可明顯減輕CCl4所致急性肝損傷小鼠的腫脹肝細胞，減少其中性粒細胞浸潤。張旭強等［20］對慢性酒精性肝損傷大鼠的肝組織行病理切片觀察，可見灶狀壞死和炎性細胞浸潤;而采用不同劑量肝龍膠囊治療后，大鼠肝損傷均有不同程度的減輕。

1.5.2 抗肝纖維化作用 肝纖維化是指由各種致病因子致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，導(dǎo)致肝內(nèi)彌漫性細胞外基質(zhì)過度沉淀的病理過程，肝纖維化不是一個獨立的疾病，許多慢性肝臟疾病均可引起肝纖維化。肝星狀細胞(HSC)是位于肝竇間隙內(nèi)的一種特殊狀態(tài)的成纖維細胞，HSC活化是肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)［21］?？椎滤傻龋?2］研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可明顯抑制血小板衍生因子誘導(dǎo)的HSC合成與細胞外基質(zhì)增加，減少細胞外基質(zhì)在肝臟中的沉積，發(fā)揮抑制肝纖維化的作用。

1.5.3 清除自由基和抗脂質(zhì)過氧化 自由基是機體氧化反應(yīng)產(chǎn)生的有害化合物，具有強氧化性。當機體受有害物質(zhì)損害時，可引起自由基的連鎖反應(yīng)，嚴重者可致細胞結(jié)構(gòu)受到破壞，造成細胞功能喪失、基因突變甚至死亡。體內(nèi)的抗氧化酶系統(tǒng)可清除自由基，在抗氧化酶系統(tǒng)中主要以SOD為代表，它可阻止自由基啟動的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)［18］。正常情況下，氧自由基反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)處于協(xié)調(diào)與動態(tài)平衡狀態(tài)，維持著體內(nèi)許多生理生化反應(yīng)和免疫反應(yīng)。脂質(zhì)過氧化反應(yīng)是肝損傷發(fā)生的重要機制，張旭強等［20］研究表明，肝龍膠囊能降低肝損傷大鼠的血清ALT、AST、TG、TNF-α和肝組織中的 MDA 水平，提高肝組織中抗氧化劑谷胱甘肽過氧化物酶和SOD活性。趙文璽等［23］研究發(fā)現(xiàn)，草蓯蓉水萃取物可明顯降低CCl4所致急性肝損傷小鼠的血清ALT、AST水平，減輕肝組織損傷，升高肝臟SOD、GSH水平，升高線粒體SOD，降低肝勻漿及線粒體MDA水平;提示BRAF能降低CCl4所致急性肝損傷小鼠的肝臟氧化應(yīng)激，對肝損傷小鼠有保護作用。

1.6 改善免疫功能 肝臟不僅承擔著人體重要的代謝、解毒和分泌功能，而且參與機體的正常免疫活動。細胞免疫在病毒性肝炎等肝病中發(fā)揮主導(dǎo)作用，尤其是T淋巴細胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答是造成免疫性肝損傷的重要機制［4］。TNF-α與肝重炎癥、肝細胞再生等病理、生理過程密切相關(guān)，可直接對肝細胞造成損傷，所以檢測患者的TNF-α水平可反映肝臟疾病的嚴重程度。黃靜等［24］研究顯示，霍山石斛多糖可抑制CCl4所致急性肝損傷小鼠的肝組織TNF-α產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)，對肝損傷小鼠有保護作用。王嫦鶴等［25］采用BCG、LPS誘導(dǎo)小鼠建立免疫性肝損傷模型，發(fā)現(xiàn)白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ可抑制肝損傷小鼠肝組織中的NO、誘導(dǎo)性一氧化氮合酶、TNF-α等炎癥介質(zhì)的釋放或過強表達。

2 結(jié)語

現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)從基礎(chǔ)到臨床對肝損傷的病因、發(fā)病機制、發(fā)生及發(fā)展規(guī)律等研究得非常深入。中藥以其簡、便、驗、廉的特色，在治療肝損傷方面有著不可比擬的優(yōu)勢，但由于客觀條件和各種原因，中藥防治肝損傷的工作還存在一些薄弱環(huán)節(jié)?，F(xiàn)階段，藥學(xué)工作對中藥復(fù)方和中藥提取物的研究較多，對動物的研究相對較多，而以人為實驗對象的研究不夠深入，這也影響中藥防治肝損傷工作的發(fā)展和提高。為此，廣大藥學(xué)工作者正在不斷創(chuàng)新，深入研究，為進一步提高肝損傷的防治水平，為肝病患者提供安全、有效、經(jīng)濟的治療方法和方藥作出努力。

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