血管性認(rèn)知功能損害的發(fā)病機制及早期診斷

陳雪梅

(南京市市級機關(guān)醫(yī)院，南京210008)

血管性認(rèn)知功能損害(VCI)是由腦血管病危險因素(高血壓、糖尿病、高血脂等)、明顯腦血管病(腦梗死、腦出血等)或不明顯腦血管病(白質(zhì)疏松癥、慢性腦缺血等)引起的一大類綜合征，包括傳統(tǒng)意義上的血管性癡呆(VD)。研究顯示，VCI為目前威脅老年人健康的重大疾病之一，其發(fā)病率約為64%［1］，給社會和家庭造成極大的經(jīng)濟負擔(dān)［2］。VCI發(fā)病機制復(fù)雜，臨床早期診斷困難。因此，研究VCI的發(fā)病機制及早期診斷，有助于其預(yù)防及早期治療。

1 從VD到VCI

1.1 VD VD是指由缺血性、出血性及急慢性缺血缺氧性腦血管疾病引起的以高級神經(jīng)認(rèn)知功能障礙為主的一組臨床綜合征［3，4］，VD 與阿爾茨海默病(AD)不同，其主要臨床表現(xiàn)為相應(yīng)的情緒、人格改變突出。因傳統(tǒng)的VD診斷標(biāo)準(zhǔn)存在明顯的滯后性，延誤了患者防治的最佳時機，故對其早期治療極為不利。

1.2 VCI的提出 VCI是繼輕度認(rèn)知功能障礙概念提出后的又一重要進展，1995年由Bowler等首次提出，主要指各種類型的癡呆和嚴(yán)重且伴有腦血管疾病或由腦血管疾病引起的認(rèn)知損傷［5］。目前認(rèn)為，VCI主要包括非癡呆血管性認(rèn)知障礙、VD及伴有血管因素的AD(即混合性癡呆)3種［6］。此概念涵蓋了VCI從輕到重的發(fā)病過程，提示學(xué)者們應(yīng)將VCI的早期診治作為研究重點，將癡呆的預(yù)防放在首位［7，8］。

2 VCI的發(fā)生機制

能量障礙是導(dǎo)致缺血后腦損傷的始動因素，繼而引發(fā)的一系列負性事件(包括谷氨酸毒性作用、膽堿能障礙、炎癥反應(yīng)、氧化損傷等)相互關(guān)聯(lián)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元損傷、死亡，引起VCI。

2.1 谷氨酸毒性作用 谷氨酸是重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在正常的認(rèn)知、記憶功能中發(fā)揮重要的作用。Pehjasvaare等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠急、慢性腦缺血病理情況下，細胞外的谷氨酸水平升高可造成神經(jīng)元損害，稱為興奮性氨基酸毒性。谷氨酸毒性主要表現(xiàn)在兩個方面:一是缺血性腦損傷時，由于能量供給不足而導(dǎo)致細胞膜上的各種泵功能受損，破壞細胞膜電化學(xué)梯度，導(dǎo)致谷氨酸大量外流，使突觸間隙谷氨酸水平明顯升高;二是突觸后膜上的谷氨酸受體激活，引起鈣離子內(nèi)流增加、氧化磷酸化等能量代謝障礙，最終導(dǎo)致神經(jīng)元壞死、丟失，引起認(rèn)知功能障礙。

2.2 膽堿能障礙 乙酰膽堿是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，Ken等［10］研究表明，40%的 VCI患者膽堿能神經(jīng)元丟失，且同時存在皮質(zhì)、海馬、紋狀體、腦脊液中的乙酰膽堿活性降低。因膽堿能障礙改變了VCI患者局部的腦組織血流，導(dǎo)致β2淀粉樣蛋白(Aβ)沉積和神經(jīng)元缺失，故引起認(rèn)知功能障礙。癡呆患者腦組織中的不同部位膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性降低，其下降幅度與患者癡呆程度呈正相關(guān)。

2.3 炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)是缺血性腦損傷的發(fā)病機制之一，在腦損傷急性期和恢復(fù)期均發(fā)揮重要的作用［11］。Taizen 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中急性期和發(fā)病1個月后患者的外周血CRP、TNF-α、IL-6水平均明顯升高，且VCI發(fā)病率與血漿CRP水平呈正相關(guān)。說明炎癥反應(yīng)參與了缺血性腦損傷和VCI的發(fā)病過程。

2.4 氧化損傷 腦組織在缺血再灌注時可產(chǎn)生大量氧自由基，對神經(jīng)元造成損害，引起細胞凋亡或壞死，最終導(dǎo)致VCI和癡呆。Holly等［13］研究發(fā)現(xiàn)，VCI患者的血漿維生素C、維生素E水平較對照組明顯減少，且其他抗氧化物質(zhì)也減少。說明氧化應(yīng)激與VCI存在密切關(guān)系。

3 VCI的診斷

3.1 神經(jīng)心理學(xué)測試 神經(jīng)心理學(xué)測試可早期診斷VCI，但因其易受年齡、文化背景及受教育程度等因素的影響，故單憑其測試結(jié)果不能完全確診VCI，尚需根據(jù)臨床或研究目的選擇不同的量表。

3.2 腦組織活檢 腦組織活檢是臨床診斷癡呆最后選擇的方法，其原因是該方法確診率不高，有研究報道僅57%;另外，腦組織活檢可能存在麻醉意外、出血、感染甚至死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥。腦組織尸檢對確診癡呆有很大幫助。確診VCI需要最終的病理診斷，然而，目前對懷疑VCI患者的病理檢查尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 神經(jīng)影像學(xué)診斷 一直以來，影像學(xué)技術(shù)如CT、MRI對記憶障礙疾病的診斷有很大幫助。VCI的影像學(xué)改變包括腦血管病變及相關(guān)的腦萎縮，依據(jù)VCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過影像學(xué)特點診斷VCI的可靠性為40%～60%。對于皮質(zhì)下腦血管病損害，MRI檢查的敏感性及特異性較CT檢查高，且對其診斷及鑒別診斷有參考價值。

3.4 神經(jīng)電生理學(xué)檢查 腦電圖對鑒別正常老化和癡呆有較好的輔助診斷價值，P300在某種程度上可綜合反映大腦的功能狀態(tài)。Welge等［14］對AD患者進行P300檢查，結(jié)果顯示采用P300檢查注意力障礙，結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)量表檢測，對早期診斷認(rèn)知損害、判斷癡呆程度和預(yù)后均有一定幫助。

3.5 生物學(xué)指標(biāo)檢測 2005年，Andin等［15］對175例死亡的VD患者進行尸檢，發(fā)現(xiàn)其中72%死者的腦組織病理表現(xiàn)與AD重疊。目前，與AD相關(guān)的一些分子靶標(biāo)已廣泛用于VCI的早期診斷。眾所周知，AD的主要病理改變?yōu)锳β沉積引起的老年斑及過多tau蛋白磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)［16］，以Aβ沉積更重要，因為腦內(nèi)的Aβ形成多于其降解，或其腦內(nèi)外轉(zhuǎn)運功能失常導(dǎo)致AD。

3.6 糖化終產(chǎn)物受體(RAGE)RAGE主要是將外周循環(huán)產(chǎn)生的Aβ通過血腦屏障轉(zhuǎn)運至腦內(nèi)［17］。Aβ可刺激兩種不同的RAGE表達，即膜結(jié)合性(mRAGE)RAGE和可溶性RAGE(sRAGE)。但由于高度聚糖化終產(chǎn)物的受體還廣泛參與人體內(nèi)其他炎癥反應(yīng)，能否作為AD早期診斷的特異性標(biāo)記還有待于進一步研究。

3.7 β分泌酶(BACE1)BACE1是Aβ產(chǎn)生過程中非常關(guān)鍵的限速酶，已成為研究癡呆治療藥物的重要靶標(biāo)。Holsinger等［18］等分析了21例AD及26例Creutzfeldt-Jakob病患者腦脊液中的BACE1活性，結(jié)果表明，BACE1對早期癡呆有較高診斷價值。

3.8 胰島素降解酶(IDE)Barghorn等［19］研究發(fā)現(xiàn)，IDE能降解細胞外單體Aβ，破壞β-淀粉樣蛋白前體蛋白內(nèi)的功能結(jié)構(gòu)域，干擾Aβ在腦組織中沉積，從而降低Aβ的毒性作用。因此，IDE降解酶可能是AD早期的危險因素之一。

3.9 中性內(nèi)肽酶(NEP)NEP是體內(nèi)主要的Aβ降解酶，其在AD患者腦內(nèi)老年斑塊區(qū)域的含量最少，而腦周圍功能區(qū)域的NEP表達基本正常因此，推測NEP基因的減少可能是導(dǎo)致AD的危險因素之一［20］。

3.10 載脂蛋白E(ApoE)ApoE是一種多態(tài)性蛋白，參與脂蛋白的轉(zhuǎn)化與代謝過程。研究表明［21］，血漿脂蛋白(a)和ApoE4升高是缺血性腦血管病患者的獨立危險因素，且ApoE多態(tài)性與AD發(fā)生密切相關(guān)。

3.11 C反應(yīng)蛋白(CRP) Honolulu-Asia研究發(fā)現(xiàn)，CRP升高人群發(fā)生各種癡呆(AD或VD)的風(fēng)險是正常人的3倍。提示CRP升高與認(rèn)知障礙發(fā)生密切有關(guān)。

4 展望

目前認(rèn)為，VCI是惟一可以預(yù)防的癡呆［22］。但由于VCI是一組異質(zhì)性疾病，其臨床表現(xiàn)千差萬別，故明確VCI發(fā)生的危險因素、病情、臨床特征及疾病進展規(guī)律，將有利于探索和篩選出干預(yù)、治療早期VCI的方法及新藥開發(fā)。建立高敏感性與特異性、符合VCI認(rèn)知損害模式的診斷標(biāo)準(zhǔn)，仍然是今后的研究熱點。

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