扶正化瘀膠囊/片治療肝纖維化和肝硬化的臨床研究進展

趙長青 徐列明

(上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海中醫(yī)藥大學肝病研究所，肝腎疾病病證教育部重點實驗室，國家中醫(yī)藥管理局慢性肝病虛損重點研究室，上海市中醫(yī)臨床重點實驗室，上海，201203)

扶正化瘀膠囊/片治療肝纖維化和肝硬化的臨床研究進展

趙長青 徐列明

(上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海中醫(yī)藥大學肝病研究所，肝腎疾病病證教育部重點實驗室，國家中醫(yī)藥管理局慢性肝病虛損重點研究室，上海市中醫(yī)臨床重點實驗室，上海，201203)

本文綜述2010—2013年發(fā)表的扶正化瘀膠囊/片臨床研究論文。扶正化瘀膠囊/片臨床治療肝纖維化和肝硬化療效明確，用以治療肝硬化并發(fā)癥，也取得較好療效。數(shù)十項臨床研究證實，扶正化瘀膠囊/方與抗乙肝病毒的核苷類(核苷類似物)藥物、普通干擾素或聚乙二醇干擾素、熊去氧膽酸以及其他藥物聯(lián)用，治療慢性乙型肝炎和其他慢性肝病所致肝纖維化和肝硬化，提高了療效。此外，也開展了利用人體樣本揭示扶正化瘀膠囊的臨床作用機制的研究。扶正化瘀膠囊/片的未來研究，可能會有如下趨勢：1)擴大適應(yīng)證；2)進一步聯(lián)合應(yīng)用其他藥物以提高臨床療效；3)優(yōu)化組方；4)開展新劑型的研究；5)進一步揭示扶正化瘀復(fù)方的作用機制。

扶正化瘀膠囊/片；肝纖維化；肝硬化

扶正化瘀膠囊/片由丹參、蟲草菌粉、桃仁、絞股藍、松花粉和五味子組成，自2002年經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準上市以來，已在中國大陸和香港特區(qū)廣泛應(yīng)用于臨床治療肝纖維化和肝硬化。10多年來，相關(guān)的基礎(chǔ)研究持續(xù)深入開展，臨床研究則因各地研究者不斷增多而大量增加。李麗等[1]曾在2008年對扶正化瘀膠囊治療共590例慢性乙型肝炎肝纖維化患者的7個RCT試驗作了有效性和安全性的系統(tǒng)評價，得到的結(jié)論是：“扶正化瘀膠囊對血清纖維化指標透明質(zhì)酸、及肝臟病理纖維化分期S有明顯的改善作用。特別是當療程由3個月延長至6個月時，該藥對透明質(zhì)酸及肝臟病理纖維化指標S的改善更為顯著”。

本文主要根據(jù)經(jīng)中國知網(wǎng)檢索得到的2010—2013年共發(fā)表的扶正化瘀膠囊/片80篇臨床研究論文，從單一用藥和聯(lián)合用藥角度，對該藥治療多種病因所致肝纖維化和肝硬化的臨床療效以及臨床作用機制研究作一綜述。

1 扶正化瘀膠囊/片臨床治療肝纖維化和肝硬化療效明確

扶正化瘀膠囊的臨床研究，始于通過抗肝纖維化治療乙肝肝硬化[1-2]。2010年以來，該方向的研究仍然是個熱點。研究設(shè)計多是在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，治療組應(yīng)用扶正化瘀膠囊/片，或與陽性藥物或安慰劑作對照，治療慢性(乙型)肝炎肝纖維化或肝硬化[3-13]。例如鄧鑫等[14]實施1項多中心、隨機、對照臨床試驗。180例肝炎后肝硬化患者被隨機分為用扶正化瘀片的治療組和安慰劑組。療程為6個月。結(jié)果治療組總有效率明顯高于安慰劑組(86.7% vs.62.2%，P<0.01)，結(jié)論是扶正化瘀片治療肝硬化有效和安全，可改善肝功能、肝纖維化、門脈高壓狀態(tài)、生活質(zhì)量和2年生存率，不良反應(yīng)極少。同時，扶正化瘀片還能明顯改變肝硬化患者常有的精神障礙和社會活動的不足[15]。但是這些臨床試驗均未開展肝穿刺檢查和病理學觀察，評判肝纖維化程度依靠“肝纖維化4項(透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原或Ⅲ型前膠原氨基端肽、Ⅳ型膠原以及層粘連蛋白)”的血清學檢查。然而這4項指標不是診斷肝纖維化程度的特異性指標，不能用于檢測已沉積的肝纖維化程度，而只能顯示細胞外基質(zhì)代謝的異常[16]。肝纖維化的療效評判，目前仍依賴于肝活組織檢查和病理觀察的“金指標”。筆者近年參加的國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展973計劃課題肝硬化“虛損生積”的中醫(yī)病因?qū)W研究的臨床試驗(扶正化瘀片治療乙肝肝硬化)和剛剛在美國結(jié)束的扶正化瘀片治療慢性丙型肝炎的Ⅱ期臨床試驗均是以治療前后肝穿刺病理觀察作為療效評判指標(研究結(jié)果均有待于正式發(fā)表)。

然而在臨床評判肝纖維化的療效，不能依賴于重復(fù)肝穿刺，必須有替代檢測指標。我們[17]研究了以FibroScan評判中醫(yī)藥抗肝纖維化療效的價值。我們將FibroScan檢測到的LSM≤5 kPa定為無明顯肝纖維化，515 kPa為肝硬化。通過治療前后的FibroScan檢測結(jié)果和臨床資料分析，我們確定無明顯肝纖維化和肝纖維化的LSM下降或上升的幅度≥2 kPa時、肝硬化的LSM下降或上升的幅度≥ 4 kPa時，治療前后LSM均數(shù)比較差異有統(tǒng)計學意義。以上述標準統(tǒng)計，扶正化瘀膠囊治療后纖維化程度不變+減輕者達90.7%，與其他用藥組組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.010)。提出FibroScan可作為一種無創(chuàng)方法，參與慢性肝病綜合療效評判。

除了用肝纖維化程度評判扶正化瘀膠囊/片的療效外，筆者還以扶正化瘀膠囊治療肝硬化，以并發(fā)癥的緩解評判療效，曾開展了2項臨床研究。

1.1 扶正化瘀膠囊治療乙肝肝硬化門靜脈高壓癥的研究[18]為期2年的多中心、隨機、雙盲、對照臨床試驗顯示，扶正化瘀膠囊可以有效地降低肝硬化食管靜脈輕度曲張患者的上消化道累計出血概率(96.3% vs.77.01%，P<0.05)；可以有效地降低肝硬化食管靜脈中重度曲張患者的上消化道累計出血的概率(76.13% vs.56.99%，P<0.05)和改善生存率(90.22% vs.70.92%，P<0.05)，與普萘洛爾聯(lián)用預(yù)防上消化道出血的作用更明顯(44.87% vs.23.53%，P<0.05)；扶正化瘀膠囊和普萘洛爾聯(lián)用可以預(yù)防肝硬化患者上消化道再出血，降低累計出血的概率(87.55% vs.56.99%，P<0.01)，改善生存率(84.53% vs.70.92，%，P<0.05)。扶正化瘀膠囊能減輕肝硬化食管靜脈輕度曲張患者的食管靜脈的曲張程度(63.59% vs.11.78%，P<0.05)。

1.2 扶正化瘀膠囊治療乙肝肝硬化合并糖代謝異常的研究[19]隨機、對照臨床試驗設(shè)計，分別采用扶正化瘀肝糖綜合治療方案和中醫(yī)常規(guī)綜合治療方案治療乙肝后肝硬化合并糖代謝異常的患者3個月，結(jié)果：治療組治療方案在證候總有效率(80.9% vs.62.2%，P<0.05)和糖代謝異常療效(85.29% vs.64.96%，P<0.01)方面均顯著優(yōu)于對照組治療方案。得到扶正化瘀肝糖綜合治療方案具有改善乙肝后肝硬化合并糖代謝異?；颊咦C候和糖代謝異常的療效的結(jié)論。

2 扶正化瘀膠囊/片聯(lián)合其他藥物可提高臨床療效

多年前的臨床科研證明，扶正化瘀方能顯著改善肝纖維化患者的臨床癥狀，減輕肝臟炎癥，降低血清ALT活性及總膽紅素含量，提高血清白蛋白含量及白/球蛋白比值，降低血清單胺氧化酶(MAO)活性、組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP1)、4項纖維化血清學指標，并減少肝竇周圍以及匯管區(qū)和纖維間隔Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原的沉積，臨床病理顯示，肝纖維化逆轉(zhuǎn)率達52%～58%[20]。能否在此基礎(chǔ)上進一步提高療效？2010年至今，國內(nèi)已有數(shù)十項臨床研究證實，扶正化瘀膠囊/方與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用是有價值的治療方案。由于我國因乙肝病毒所致的慢性肝炎肝纖維化和肝硬化發(fā)病率高，所以該領(lǐng)域的臨床研究很多。研究者們將抗乙肝病毒的核苷類(核苷類似物)藥物如恩替卡韋[21-32]、拉米夫定[33-38]、阿德福韋酯[39-55]、和替比夫定[56-63]等與扶正化瘀膠囊同時服用，與單用抗病毒藥物或單用扶正化瘀膠囊相對照，療程多為1年，多以肝功能、肝纖維化4項血清學標志物和超聲檢查的變化以及癥狀體征的改變?yōu)榀熜гu判的標準。這些單中心小樣本的研究結(jié)論均認為，聯(lián)合用藥的療效較單用抗病毒藥或單用扶正化瘀膠囊都有提高，值得推廣應(yīng)用。例如，諶曉東[64]等將56例HBV DNA陰性代償期肝硬化患者隨機分為兩組，對照組27例，給予常規(guī)保肝及抗纖維化治療；治療組29例，在對照組基礎(chǔ)上加服阿德福韋酯治療。觀察兩組患者治療前及治療后12、24、36、48周時癥狀、體征、肝功能、血清肝纖維化指標及HBV DNA低于檢測下限的比率。結(jié)果治療48周后，與治療前相比，治療組癥狀、體征、肝功能及血清肝纖維化的指標顯著恢復(fù)(P<0.05)；與對照組相比，治療組患者肝纖維化的指標改善及HBV DNA低于檢測下限的比率更為顯著。治療組并發(fā)癥例數(shù)(0)和病死率(0%)顯著低于對照組(12，14.8%)(P<0.05)。治療后治療組的顯效率為100%，明顯高于對照組的51.8%(P<0.01)。作者認為阿德福韋酯聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療HBV DNA陰性代償期肝硬化具有顯著的療效。

有研究將扶正化瘀膠囊與2個抗病毒藥長期聯(lián)用，如章美元等[65]將51例乙肝后肝硬化失代償期患者隨機分為兩組，對照組(n=21)用常規(guī)西藥治療方法，如維生素類和護肝降酶治療，必要時用人血白蛋白等;治療組(n=30)給予拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合扶正化瘀膠囊，療程均為2年。觀察治療前后HBV-DNA載量、Child-Pugh評分、血清肝纖維化4項指標、彩色多普勒檢查肝脾形態(tài)門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑和脾厚度等。結(jié)果顯示基線時兩組之間以上觀察指標均無統(tǒng)計學意義。治療結(jié)束時，對照組3例死亡(肝癌1例、上消化道出血2例)，自身前后對比療效改善不明顯。治療組死亡1例(交通意外)，自身前后對比觀察指標改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。據(jù)此得出拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合扶正化瘀膠囊有明顯改善乙肝后肝硬化失代償期ChildPugh評分作用和肝脾形態(tài)，降低HBVDNA水平的結(jié)論。

也有研究者[66]將普通干擾素或聚乙二醇干擾素與扶正化瘀膠囊聯(lián)合應(yīng)用，治療慢性乙型肝炎。結(jié)果聯(lián)合用藥比單用聚乙二醇干擾素抗病毒療效要好(P<0.05)但與單用普通干擾素相比抗病毒療效增加雖不明顯[67-68]，但是抗肝纖維化療效均較單用干擾素明顯提高。張國順等[69]探討了聚乙二醇干擾素聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療耐核苷類藥物的乙型肝炎肝硬化的臨床療效。他們將83例乙型肝炎肝硬化患者隨機分為A、B兩組，A組用PEG-IFN-2a聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療，B組單獨使用PEG-IFN-2a。療程12個月，隨訪6個月。對治療前后血清肝纖維化4項指標、血清HBsAg、HBeAg、HBV-DNA等指標的變化進行觀察。結(jié)果顯示治療后治療組肝纖維化指標、HBsAg、HBV-DNA指標均顯著下降，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論是PEG-IFN-2a聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療耐核苷類藥物的乙型肝炎肝硬化療效優(yōu)于單一使用PEG-IFN-2a。

余燕青等[70]在2011年運用Meta分析的方法，系統(tǒng)評價扶正化瘀膠囊聯(lián)合核苷類抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎肝纖維化的有效性和安全性。研究共納入10項RCT試驗，合計792例慢性乙型肝炎患者。得到的結(jié)論是：扶正化瘀膠囊聯(lián)合核苷類抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效優(yōu)于單用核苷類抗病毒藥物，未見肝、腎功能不良反應(yīng)，但受納入文獻質(zhì)量限制，以上結(jié)論尚需要高質(zhì)量的臨床試驗進一步證實。該作者們[71]在2012年擴大了樣本，共納入17個隨機對照試驗，合計1 320例慢性乙型肝炎患者，其中對照組636例，試驗組684例，作meta分析系統(tǒng)評價。結(jié)果表明，扶正化瘀膠囊聯(lián)合核苷類抗病毒藥在治療48周時能明顯改善慢性乙型肝炎患者肝功能和肝纖維化解剖學指標，但對血清病毒學指標無明顯改善作用。

以上這些小樣本的研究，可能會造成樣本的偏倚，從而影響研究的結(jié)果。最近本單位和上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院聯(lián)合承擔的扶正化瘀片聯(lián)合恩替卡韋片治療慢性乙型肝炎肝纖維化探索性臨床試驗已經(jīng)結(jié)束。我們?nèi)虢M了52例慢性乙型肝炎肝纖維化患者，隨機分為2組，試驗組(26例)，給予扶正化瘀片聯(lián)合恩替卡韋片；對照組(26例)給予安慰劑聯(lián)合恩替卡韋片，療程48周，隨訪48周。以治療前后的肝活檢+病理觀察判斷療效，比較兩組的肝纖維化逆轉(zhuǎn)率。結(jié)果(尚待發(fā)表)顯示：1)在改善肝纖維化和肝臟炎癥方面，扶正化瘀片聯(lián)合恩替卡韋相對于單用恩替卡韋有一定的優(yōu)勢；2)提示抗病毒聯(lián)合抗纖維化治療有可能帶來更好的肝組織學改善；3)該結(jié)論需要大規(guī)模臨床研究進一步證實。目前，扶正化瘀片聯(lián)合恩替卡韋片治療慢性乙型肝炎代償期肝硬化的多中心、大樣本、隨機對照臨床試驗已經(jīng)啟動，將共收治630例患者，療程48周，隨訪12周，以治療前后的肝穿刺病理觀察為療效評判標準，希望在十二五期間得到準確和可靠的聯(lián)合用藥顯著提高臨床抗肝纖維化療效的研究結(jié)果。

扶正化瘀膠囊/片與其他藥物聯(lián)用，不僅僅局限在治療慢性乙型肝炎，我們在臨床上，也用于治療其他病因所致的肝纖維化和肝硬化，如慢性丙型肝炎、酒精性肝病、血吸蟲病性肝纖維化、自身免疫性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、先天性肝病、藥物性肝病等等。

應(yīng)華娟[72]、謝杏榕[73]等和吳穎等[73]分別用扶正化瘀膠囊聯(lián)用熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化，療程為24周或48周，發(fā)現(xiàn)在患者癥狀的減輕和肝功能的恢復(fù)方面，聯(lián)合用藥均比單用熊去氧膽酸療效顯著。尤其是療程為48周的臨床試驗[74]發(fā)現(xiàn)，治療組有1例抗核抗體(ANA)和2例抗線粒體抗體(AMA)陰轉(zhuǎn)，48周后較治療前脾回縮，門靜脈內(nèi)徑和脾靜脈內(nèi)徑縮小，門靜脈和脾靜脈血流速度增加(P<0.01)。作者認為熊去氧膽酸聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的抗肝纖維化及改善肝功能療效明顯快速，安全性好，優(yōu)于單用熊去氧膽酸，主張長期聯(lián)用，可能提高遠期療效。

此外，扶正化瘀膠囊聯(lián)合水飛薊素[75]、甘草酸二銨[76-77]、丹參酮IIA磺酸鈉注射液[78]等治療肝纖維化都取得了顯著的療效。扶正化瘀膠囊聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎，顯著提高了后者的療效[79]。扶正化瘀膠囊聯(lián)合丹參注射液穴位注射治療肝硬化患者，有助于防止慢性肝病進展，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，治療肝硬化等晚期肝病患者的療效顯著[80]。夏小芳[81]在用大黃蟲丸和復(fù)方益肝靈片治療肝硬化門靜脈高壓癥的基礎(chǔ)上，加用扶正化瘀膠囊，6個月的療程證實，加用扶正化瘀膠囊后肝硬化門靜脈高壓癥的療效確切，可以有效地改善患者的門脈血流動力學。

3 扶正化瘀膠囊作用機制的臨床研究

鑒于扶正化瘀膠囊/片的臨床療效，研究者們感興趣其作用機制的揭示，20多年來相關(guān)研究方興未艾。本文綜述利用人體樣本闡述扶正化瘀膠囊的臨床作用機制。

胡敏濤等[82]將入組的61例丙型肝炎肝纖維化患者隨機分為治療組和對照組(33和28例)。對照組每周用派羅欣180 μg，聯(lián)合利巴韋林每日900 mg。在以上用藥基礎(chǔ)上，治療組加用扶正化瘀膠囊，每次1.5 g，3次/d，兩組療程均48周。以肝穿獲得的肝組織作免疫組化染色，檢測治療前后肝細胞表達死亡因子(Fas)的水平。結(jié)果顯示，肝臟的炎癥程度與肝臟的Fas表達呈明顯的正相關(guān)。治療48周后，與治療前相比，對照組的肝細胞的Fas表達水平則無明顯降低;而治療組肝細胞的Fas表達水平明顯降低，與對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示扶正化瘀膠囊可能通過降低肝細胞的凋亡而減輕肝臟的炎癥和纖維化水平。

唐翠蘭等[83]選取瘀血阻絡(luò)型慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化患者80例，分為兩組，對照組43例單用拉米夫定治療，治療組37例采用拉米夫定加扶正化瘀膠囊治療，療程6個月，療程結(jié)束后均繼續(xù)給予拉米夫定治療，隨訪6個月。治療前后進行肝組織病理檢查，采用熒光定量PCR方法測定血清HBV DNA、轉(zhuǎn)化生長因子β1(Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1)和骨形成蛋白7(Bone Morphogenetic Protein-7，BMP-7)。隨訪結(jié)束時檢測HBV DNA酪氨酸-甲硫氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸(Tyrosine-methionine-aspartate-aspartate，YMDD)變異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療6個月后兩組在降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和HBV DNA方面均有很好的療效，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義。隨訪6個月發(fā)現(xiàn)，對照組有9例出現(xiàn)YMDD變異，治療組有5例出現(xiàn)YMDD變異，治療組顯著低于對照組(P<0.05)。治療組的TGF-β1/BMP-7比值顯著低于對照組(0.09 vs 0.25，P<0.05)在肝組織病理學改變方面，治療組炎癥活動度G3以上及纖維化程度S3以上所占比率顯著低于對照組(P<0.05)。結(jié)論是，慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化瘀血阻絡(luò)肝腎不足型患者在拉米夫定抗病毒治療的基礎(chǔ)上，加用扶正化瘀膠囊可以降低HBV DNA變異，改善肝組織炎癥及纖維化，并可能通過降低TGF-β1/BMP-7比值參與抗肝纖維化。

慢性乙型肝炎的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后與機體的免疫功能(包括特異性和非特異性免疫)關(guān)系密切[84]。扶正化瘀膠囊可以調(diào)節(jié)患者的機體免疫功能。吳杭源等[85]將52例慢性乙型肝炎患者隨機分為兩組，對照組26例采用基礎(chǔ)護肝治療，觀察組26例在基礎(chǔ)治療上加用扶正化瘀膠囊，療程24周。觀察患者乏力、納差、腹脹等癥狀，肝功能及和外周血淋巴細胞(CD3、CD4、CD8、NK、CTL)的變化。治療24周后，觀察組患者乏力、納差、腹脹等癥狀的改善優(yōu)于對照組(P<0.05)；觀察組患者的肝功能ALT改善也優(yōu)于對照組(P<0.05)；對照組與觀察組比較HBV DNA變化的差異無顯著性意義。觀察組CD4、CD4/CD8、NK、CTL升高，CD8下降與治療前及與對照組相比差異有顯著性(P<0.05)，對照組CD4、CD8、CD4/CD8、NK、CTL治療前后則無明顯變化。結(jié)論：扶正化瘀膠囊能提高慢性乙型肝炎患者的細胞免疫功能。

肝星狀細胞(HSC)的活化是肝纖維化形成的中心環(huán)節(jié)。淋巴細胞在肝星狀細胞活化的過程中起了重要的作用[86]。我們新近的研究發(fā)現(xiàn)，1)乙肝肝硬化患者的外周血淋巴細胞比例紊亂，CD4+T、NK、CD4+T/CD8+T比例降低，CD8+T細胞比例增高。扶正化瘀膠囊組(扶正化瘀膠囊聯(lián)合抗抗毒藥治療)較之對照組(單純抗病毒藥治療)：NK細胞比例增高(19.91±10.17% vs 13.03±7.03%)，P<0.01)，NK/CD8+T增高(0.72±0.36% vs 0.45±0.23%，P<0.01)。2)分離乙肝肝硬化患者的外周血淋巴細胞，體外與人肝細胞株LX-2共培養(yǎng)。發(fā)現(xiàn)扶正化瘀膠囊干預(yù)后患者的淋巴細胞與對照組相比，能減少共培養(yǎng)LX-2的α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的蛋白表達(P<0.01)、I型膠原(Col.I)的mRNA表達(P<0.05)，抑制LX-2增殖(P<0.01)。3)分離乙肝肝硬化患者的外周血淋巴細胞亞群(CD4+T、CD8+T、NK)，與人肝細胞株LX-2共培養(yǎng)。發(fā)現(xiàn)與對照組相比，扶正化瘀膠囊干預(yù)后患者的CD8+T、NK細胞可減少LX-2的α-SMA蛋白表達(P<0.01)；扶正化瘀膠囊干預(yù)后的CD4+T、CD8+T、NK細胞均能減少LX-2的α-SMA mRNA(均P<0.01)、Col.I mRNA表達(P<0.05，P<0.05，P<0.01)、減少LX-2肌絲的局部表達、增加LX-2的凋亡或死亡(P<0.05，P<0.01，P<0.01)、減少LX-2的增殖(P<0.01)。由此得出結(jié)論：1)扶正化瘀膠囊可以調(diào)節(jié)乙肝肝硬化/肝纖維化患者細胞免疫失衡的狀態(tài)，從而抑制肝纖維化的進展。2)扶正化瘀膠囊抗肝纖維化的作用機制之一，在于調(diào)整細胞免疫功能，間接抑制了HSC的活化和增殖，促進其凋亡，從而阻滯并逆轉(zhuǎn)肝纖維化。

4 未來研究的展望

扶正化瘀膠囊/片的未來研究，可能會有如下趨勢：1)擴大適應(yīng)證。扶正化瘀膠囊/片不僅被研究應(yīng)用于各種伴肝纖維化的慢性肝病，而且試用于其他器官纖維化，如腎纖維化、肺纖維化、胰纖維化等的臨床治療。2)進一步聯(lián)合應(yīng)用其他藥物以提高臨床療效。本文第二節(jié)提及的聯(lián)合用藥的治療方案多是彌補聯(lián)用藥物的不足或提高其療效，尚需通過大樣本的療效評判完善和優(yōu)化，而針對扶正化瘀膠囊/片療效不佳的患者的治療方案則有待創(chuàng)立。3)優(yōu)化組方。扶正化瘀片在美國的Ⅱ期臨床試驗結(jié)束前，某跨國制藥公司曾與上?，F(xiàn)代中醫(yī)藥股份有限公司接洽未來合作事項，但是他們顧慮扶正化瘀片市場一旦在全球擴大，中藥材資源將成大問題。因此為避免與糧爭地，在優(yōu)化處方的同時，開發(fā)中藥組分/成分復(fù)方實有必要。在不同的植物中提取相同組分或成分，可以充分地利用中藥材的有限資源；而中藥成分的人工合成可能將是未來的發(fā)展趨勢。4)開展新劑型的研究。扶正化瘀復(fù)方新劑型的研制已經(jīng)開展，通過不同層次的藥效實驗確定扶正化瘀復(fù)方有效組分的配伍，采用多元釋藥系統(tǒng)的新劑型研制組分復(fù)方中藥，以實現(xiàn)復(fù)方減毒增效、安全及質(zhì)量可控。5)進一步揭示扶正化瘀復(fù)方的作用機制。在不斷突破技術(shù)瓶頸的基礎(chǔ)上，在動物體內(nèi)深入開展整方的藥理學研究和藥代學研究；宜利用人體標本，深入開展臨床藥理學研究和藥代學研究；需加強與國外知名實驗室的合作研究，發(fā)表高質(zhì)量的學術(shù)論文。

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(2014-03-17收稿 責任編輯：洪志強)

Progress of Clinical Studies on Fuzheng Huyu Capsule/Tablet in Treating Liver Fibrosis and Liver Cirrhosis

Zhao Changqing， Xu Lieming

(InstituteofLiverDisease，ShuguangHospitalaffiliatedtoShanghaiUniversityofT.C.M.，KeyLaboratoryofLiverandKidneyDiseases(ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine)，MinistryofEducationofTheKeyUnitofLiverDiseaseofSATCM，ShanghaiKeyLaboratoryofTraditionalChineseClinicalMedicine，Shanghai201203，China)

This article summarizes the clinical studies published during 2010 to 2013 on Fuzheng Huayu capsule/tablet. Fuzheng Huayu capsule/tablet shows definite curative effects in treating liver fibrosis， liver cirrhosis and its complications. Several clinical studies have confirmed that Fuzheng Huayu capsule/tablet can treat liver fibrosis and cirrhosis caused by hepatitis B virus and other chronic liver diseases， can improve the curative effects by combining with nucleoside/nucleotide analogues， interferon/pegylated interferon， ursodesoxycholic acid or other drugs. In addition， studies of using human samples to reveal the mechanisms of Fuzheng Huayu capsule/tablet were carried out too. The future studies of Fuzheng Huayu capsule/tablet may have the following trends： 1) to expand indication; 2)to improve the curative effects by combining with more other drugs; 3) to optimize the formula; 4) to develop new dosage forms; 5) to further reveal the mechanisms of Fuzheng Huayu capsule/tablet.

Fuzhen Huayu capsule/tablet; Liver fibrosis; Liver cirrhosis

上海市教育委員會重點學科(第五期)建設(shè)項目(編號：J50307)；上海市高校創(chuàng)新團隊建設(shè)項目(第一期)；國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)肝膽病重點學科(編號：2010sh)

徐列明

R256.4;R289

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.05.006